Yog 'to'qimasini boshqarishning yangi variantlarini o'rganayotgan ilmiy guruhlar o'rtasida metabolik salomatlik va yog'dan foydalanish bo'yicha suhbat tobora ommalashib bormoqda. Oxirgi ilmiy muzokaralar kichik{1}}molekula ingibitoriga asoslangan5 amino 1 mq peptidnikotinamid N-metiltransferaza (NNMT) ni bloklaydi.

5-amino-1MQ peptid in'ektsiyasi

1. Umumiy spetsifikatsiya (stokda)
(1) API (sof kukun)
(2) Planshetlar
(3) In'ektsiya
(4) Kapsulalar
(5) Suyuqlik
2. Moslashtirish:
Biz faqat ilm-fanni tadqiq qilish uchun OEM / ODM, brendsiz muzokaralar olib boramiz.
Ichki kod: KP-3-5/002
NNMTi CAS 42464-96-0
Molekulyar formula: C10H11N2.I
HS kodi: N/A
Molekulyar og'irligi: 286.11
EINECS raqami: 464-196-0
Asosiy bozor: AQSh, Avstraliya, Braziliya, Yaponiya, Germaniya, Indoneziya, Buyuk Britaniya, Yangi Zelandiya, Kanada va boshqalar.
Tahlil: HPLC, LC-MS, HNMR
Texnologiyani qo'llab-quvvatlash: R&D Dept.-4

Tadqiqotchilar adipotsitlarni saqlash va yog 'kislotalarini chiqarishni tartibga soluvchi murakkab mexanizmlarni ochishni boshladilar va bu peptid hujayralardagi yog'larning parchalanish jarayonlariga ham ta'sir qilishi mumkinligi haqida shubhalar saqlanib qolmoqda. Ushbu mumkin bo'lgan aloqalarni tushunish uchun biz lipidlarning mobilizatsiyasi va energiya muvozanatini boshqaradigan molekulyar jarayonlarni o'rganishimiz kerak.

Tadqiqot institutlari saqlanadigan triglitseridlarni adipotsitlar tomonidan foydali energiyaga aylantirish tezligini o'zgartirishi mumkin bo'lgan moddalarga e'tibor qaratdi. Lipoliz, lipidlarning erkin yog 'kislotalari va glitseringa fermentativ gidrolizi hujayra energiyasini boshqarishning asosiy qismidir. Olimlarning ta'kidlashicha, NNMT faolligini blokirovka qilish, yog 'hujayralarining saqlangan lipidlarni metabolizmiga ta'sir qiladigan metabolik o'zgarishlarni keltirib chiqarishi mumkin. Ushbu so'rov 5 amino 1 mq peptidni metabolik tadqiqotlarda, ayniqsa lipolitik yo'llar bilan tavsiya etilgan bog'liqlik nuqtai nazaridan muhim molekula sifatida aniqladi.

Laboratoriyadagi kuzatishlardan umumiy bilimga olib boradigan yo'l hujayra metabolizmining bir necha darajalarini o'rganishni o'z ichiga oladi. Ferment faolligi, koenzim mavjudligi, metabolik genlarning transkripsiyaviy nazorati Lipolizga ta'sir qiluvchi o'zgaruvchilar murakkab tarmoqning bir qismidir. Tadqiqotlar davom etar ekan, mutaxassislar hali ham NNMT inhibisyoni yog 'to'qimalarining dinamikasini va yog'larni mobilizatsiya qilish jarayonlarini o'rganish uchun mumkin bo'lgan usul bo'lishi mumkinligini baholashmoqda.

NNMT yo'li va uning metabolik ahamiyati

Nikotinamid N-metiltransferaza yog ', jigar, mushak va boshqa joylarda mavjud bo'lgan fermentdir. Bu ferment metil donor sifatida S-adenosilmetionin yordamida nikotinamidning 1-metilnikotinamid va S-adenozilhomosisteinga aylanishini katalizlaydi. Ular metabolik muammolari bo'lgan semiz odamlarning yog' to'qimalarida NNMT ko'proq ifodalanganligini kuzatdilar. Ferment hujayralardagi NAD+ darajasi o'zgarib turadigan tarzda harakat qiladi. NAD + energiya ishlab chiqarish va tanada lipidlarni tashishda yordam beradigan koenzimdir.

Shunday qilib, NNMT metabolik funktsiya bilan bog'liq. NNMT NAD darajasini o'zgartiradi+ . NAD+ uchun qurilish bloki bo'lgan nikotinamidni faolroq qilish uchun u metillangan shakllarga aylanadi. Bu NAD hosil qilish uchun substratlar kamroq ekanligini ko'rsatishi mumkin+. Olimlar NAD+ ning past darajalari sirtuin oilasi oqsillariga, xususan SIRT1ga ta'sir qilishi mumkinligiga shubha qilishadi. SIRT1 metabolik genlarning ifodasini nazorat qiladi.

NNMT faolligi metabolizmga, masalan, adipotsitlar yog'ni saqlash va tashish usuliga katta ta'sir ko'rsatishi mumkin.

5 amino 1mq peptid NNMTni ma'lum bir tarzda bloklaydigan kimyoviy moddadir. Tadqiqotchilar ushbu preparatni fermentning metillanishini to'xtatib, hujayralardagi NAD + darajasini yuqori darajada ushlab turishi mumkinligini bilish uchun ko'rib chiqdilar. Olimlar ushbu pasayish NAD + ga tayanadigan jarayonlarni boshlashi va lipidlarning parchalanishini o'zgartirishi mumkinligini tekshirish uchun laboratoriya modellaridan foydalanishdi. Buning ortidagi g'oya shundaki, NAD + darajasini yuqori ushlab turish mitoxondriyalarning yaxshi ishlashiga yordam berishi va yog'larning adipotsitlarda qanday hosil bo'lishini va parchalanishini o'zgartirishi mumkin.

Yog'larni saqlash va chiqarish orqasida uyali mexanizmlar

Adipotsitlar tananing ehtiyojlariga qarab yog'larni saqlashi va chiqarishi mumkin bo'lgan noyob hujayralardir. Bu hujayralar zarur bo'lgandan ko'ra ko'proq energiyaga ega bo'lganda yog'larni saqlaydi. Jarayon lipogenez deb ataladi. Agar tanangiz oziq-ovqatdan oladigandan ko'ra ko'proq energiyaga muhtoj bo'lsa,

tadqiqotchilar lipoliz va mitoxondrial yog 'kislotalarining oksidlanishi bilan bog'liq genlar faollashganini, yog'ni hosil qiluvchi genlar esa faollikni kamaytirganini ko'rdi. Olimlarning fikricha, peptid adipotsitlarning yog 'bilan qanday munosabatda bo'lishini shu tarzda o'zgartirishi mumkin, ammo ular hali ham aniq sabab-va-ta'sir aloqalarini aniqlashlari kerak.

Gormonlar-Sezgir mexanizmlar va metabolik signalizatsiya

Lipolizni qattiq boshqarish uchun birgalikda ishlaydigan ko'plab kimyoviy moddalar mavjud. Bularga katexolaminlar, insulin, natriuretik peptidlar va boshqalar kiradi. Protein kinaz A katexolaminlar adipotsitlar membranalarining beta{2}}adrenergik retseptorlari bilan bog'langanda ishga tushadi. Bu tsiklik AMP ishlab chiqarishni boshlaydi. Lipid tomchilarini qoplaydigan gormonga sezgir lipaza va perilipin oqsillari ushbu zanjir reaktsiyasi orqali fosforlanadi. Fermentlar saqlangan triglitseridlarga shu tarzda osonroq kirishi mumkin. Insulin boshqa yo'l bilan ishlaydi. U fosfodiesterazlarni ishlaydi, ular siklik AMPni parchalaydi va lipolizni sekinlashtiradi.

Normativ dasturlar nafaqat gormonlarni tezda nazorat qiladi, balki adipotsitlarning yog'ni parchalash uchun asosiy qobiliyatini ham o'rnatadi. Yog'larni parchalaydigan fermentlar yadro retseptorlari va transkripsiya omillari, masalan, peroksisoma proliferator{1}}faollashtirilgan retseptorlari tomonidan yoqiladi va o'chiriladi. NAD+ kabi koenzimlar sirtuinlar kabi oqsillarni boshqarish usulini ular mavjud bo'lganda o'zgartiradi. Bu oqsillar transkripsiya omillari va giston oqsillaridan zaryadni olib tashlaydi.

Bu metabolizm uchun muhim bo'lgan genlarni ifodalash usulini o'zgartiradi. ni o'rganish orqali5 amino 1 mq peptid, tadqiqotchilar NNMT qisqarishi ushbu tartibga soluvchi qatlamlarni o'zgartiradimi yoki yo'qligini aniqlashga harakat qilishdi. O'sgan adipotsitlardan foydalangan tadqiqotchilar ushbu modda yog'larni parchalashga yordam beradigan transkripsiya omillarini ishlab chiqarishni o'zgartirganligini aniqladilar. Ko'rilgan o'zgarishlar metabolizmdagi o'zgarishlarga to'g'ri keldi, bu esa yog'ni yaxshiroq yoqishga va uni kamroq saqlashga imkon berdi. Tadqiqotchilarning fikriga ko'ra, NNMTni to'xtatish metabolik moslashuvchanlikka yordam beradi, ya'ni tananing ehtiyojlariga qarab lipidlarni tejash va ishlatish o'rtasida tezda o'tish qobiliyatidir. Buning sababi, u NAD + darajasini yuqori darajada ushlab turadi.

Adipotsitlarning differentsiatsiyasi va metabolik fenotipi

Adipotsitlar farqlanishi muvofiqlashtirilgan PPAR va C/EBP transkripsiya dasturlariga bog'liq bo'lib, rivojlanish jarayonida NNMT ifodasi ortadi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, 5 amino 1mq bilan NNMT inhibisyonu adipogen belgilar va triglitseridlarning to'planishini kamaytiradi, adipotsitlar shakllanishini sekinlashtiradi. Bu yog 'to'qimalarining-o'sishini, hujayra tarkibini va metabolik funktsiyalarni o'zgartirishi mumkin, ammo mexanizmlar hali ham o'rganilmoqda.

NAD + mavjudligi va mitoxondriyal yog 'oksidlanishi

NAD + mavjudligi sirtuin vositachiligida metabolik nazorat va mitoxondriyal yog 'kislotasi oksidlanishida ham talab qilinadi. Biz NNMTni 5 amino 1mq bilan inhibe qilish hujayrali NAD + darajasini, mitoxondriyal nafas olish va yog 'kislotasi oksidlanishini va lipidlardan foydalanishni kuchaytirishi mumkinligini aniqladik. Natijalar NNMT inhibisyonini hujayralarning energiya uchun saqlangan yog'larni yoqish qobiliyatini oshirish bilan bog'liq.

Lipid metabolizmidagi gen ekspressiyasining o'zgarishi

NNMT inhibisyonu lipid metabolizmini gen ekspresyoni darajasida qayta dasturlashi mumkin. Lipolitik va oksidlovchi genlarning ko'payishi va lipogen genlarning kamayishi, bu yog'larning parchalanishiga o'tishni ko'rsatadi. Hujayra va hayvonlar modellaridagi bu takrorlanadigan kuzatuvlar NAD{3}}bog'liq yo'llar orqali transkripsiyani tartibga solishga dalil beradi, garchi butun mexanizmlar tekshirilmoqda.

Energiya sarfi va termojenik potentsial

Lipoliz va yog 'oksidlanishini qo'zg'atishdan tashqari, NNMT inhibisyoni umumiy energiya sarfiga ta'sir qilishi mumkin. Natijalar farq qiladi, ammo 5 aminokislotali 1 mq bilan olib borilgan tadqiqotlar mitoxondriyal va oksidlovchi genlarning ko'payishini va energiyadan foydalanishning kichik o'sishini anglatadi. Uning termojenik ta'siri va a'zolarga xos{4}}metabolik jarayonlarini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.

Metabolik surish{0}}Lipid muvozanatining tortilishi

Lipidlarning nisbati lipogenez, lipoliz va oksidlanishning o'zaro ta'siri bilan belgilanadi. Energiyaga bo'lgan talab yog'larni mobilizatsiya qilishga yordam beradi, yuqori energiya darajasi esa yog'ni saqlashga yordam beradi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, NNMT ning 5 amino 1mq tomonidan inhibisyonu bir vaqtning o'zida oksidlanish yo'llarini oshirishi va lipogen faollikni kamaytirishi mumkin, natijada yog 'to'qimasini kamaytirishda samaraliroq bo'lishi mumkin bo'lgan muvofiqlashtirilgan metabolik o'zgarishlarga olib keladi.

Insulin sezuvchanligi va metabolik moslashuvchanlik

Semirib ketish{0}}bilan bog‘liq insulin qarshiligi insulinning lipolizni tartibga solish qobiliyatini susaytirib, yog‘ kislotasi chiqarilishini va yog‘larning cho‘kishini kuchaytirib, metabolik moslashuvchanlikni buzadi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, NNMT ning 5 amino 1 mq bilan inhibisyonu glyukoza bardoshliligi va insulin sezgirligini oshirishi mumkin, bu yog 'lipolizining pasayishi va yallig'lanish tufayli.5 amino 1 mq peptid. Jigar va mushaklarga ta'sirini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi.

Yallig'lanish signalizatsiyasi va metabolik disfunktsiya

Semirib ketish adipotsitlar gipertrofiyasi bilan bog'liq bo'lib, u yallig'lanishni, sitokin sekretsiyasini, makrofag infiltratsiyasini va insulin qarshiligini rag'batlantiradi, shuning uchun yog 'almashinuviga ta'sir qiladi.

NNMT ning 5 amino 1mq tomonidan inhibe qilinishi yog 'yallig'lanishini va yallig'lanish signalini kamaytirishi va lipolizni kuchaytirishi mumkinligi ko'rsatilgan. NNMT ning tizimli metabolik ta'sirini NNMT, NAD + metabolizmi va yallig'lanish yo'llarining o'zaro ta'siri bilan tushunish kerak.

Eksperimental modellar va tadqiqot metodologiyalari

Metabolik tadqiqotlarda lipid metabolizmi in vitro, hayvon va ex vivo modellari yordamida bir nechta biologik darajalarda o'rganiladi. Adipotsitlar madaniyati tartibga solinadigan sharoitlarda gen ekspressiyasi, metabolik oqim, lipoliz, signalizatsiya va ferment faolligini o'rganishga imkon beradi. Hayvon modellari butun organizmga ta'sirni o'lchaydi, to'qima eksplantlari esa hujayralar orasidagi o'zaro ta'sirni saqlaydi va dorilar yoki gormonlar tomonidan ishlab chiqarilgan lipolizni sinab ko'radi.

Doza-Javob munosabatlari va davolash davomiyligi

Dozaga javob tahlillari NNMT inhibitori tadqiqotida samarali dozalarni topish va toksiklikni kuzatish uchun amalga oshiriladi. Hayvonlarni o'rganishda og'iz orqali va qorin bo'shlig'i dozalari kilogramm boshiga milligramdan o'nlab milligrammgacha va terapiya bir martalik dozadan ko'p haftalargacha qo'llanilgan. Qisqa{2}}muddatli ta'sirlar yog' massasi va metabolik salomatlikdagi uzoqroq-o'zgarishlarga olib kelishi mumkin.

Tarjimaviy mulohazalar va tadqiqotdagi kamchiliklar

NNMT inhibisyoni laboratoriya hayvonlarida foydali metabolik afzalliklarga ega, ammo turlarning farqlari odamlarga tarjima qilishni cheklashi mumkin. Asosiy kamchiliklar - bu mexanizm, tegishli terapevtik foydalanish, uzoq muddatli xavfsizlik va individual javoblar. Klinik foydalanishdan oldin koʻproq inson{2}}tadqiqotlari, sinchkovlik bilan tekshirish va xavfni baholash va tartibga solish zarur.

Olimlar buni o'rganishdi5 amino 1 mq peptidva NNMTni to'xtatish va hujayralar yog'larni qanday ishlatishining turli qismlari o'rtasida qiziqarli aloqalarni topdi. Tajribalar shuni ko'rsatdiki, bu fermentni blokirovka qilish yog'ning saqlanishi yoki harakatlanishi o'rtasidagi muvozanatni o'zgartirishi mumkin. Bu kirish mumkin bo'lgan NAD + miqdorini, mitoxondriyalar ishini, genlarni ifodalash usulini yoki yallig'lanishni keltirib chiqaradigan signallarni o'zgartirish orqali sodir bo'lishi mumkin. Hayvon modellarida tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, NNMT ingibitorlari yog'ni parchalaydigan, yog'ning yonishini tezlashtiradigan va yog 'to'qimalarining to'planishini kamaytiradigan genlarning ifodasini oshiradi.

Ushbu natijalar tufayli peptid endi metabolik nazorat va yog 'to'qimalarining biologiyasini o'rganish uchun ishlatilishi mumkin. Ma'lum bo'lishicha, ta'sirlar fermentlar faolligi va hujayralar orasidagi signalizatsiyadan transkripsiya dasturlari va tananing umumiy energiya balansigacha bo'lgan tartibga solishning ko'p darajalarini o'zgartiradi. Bu yog 'almashinuvini boshqaradigan to'rlarning qanchalik murakkab ekanligini ko'rsatadi. Tadqiqot davom etar ekan, narsalar qanday ishlashi, eksperimentlar uchun eng yaxshi sharoitlar qanday va ulardan boshqa holatlarda foydalanish mumkinligi haqida yaxshiroq tasavvurga ega bo'lish mumkin bo'ladi.

Metabolizmni toʻliq tushunish uchun bizga chuqurroq-tadqiqotlar, eksperimental natijalarni sinchiklab talqin qilish va biologik jarayonlar qanchalik murakkab ekanligini bilish kerak. Endi biz bu haqda ko'proq bilganimizdan so'ng, NNMT metabolizmni boshqaradigan tarmoqlarda qiziqarli havola bo'lib ko'rinadi. Laboratoriyada uni blokirovka qilish lipid metabolizmiga o'lchanadigan ta'sir ko'rsatadi. Bu bizning ushbu jarayonlarni o'rganishimizning boshlanishi va ular metabolizm fani uchun nimani anglatishi mumkin.

Metabolik yoʻllar va yogʻ toʻqimalari biologiyasini oʻrganuvchi tadqiqotchilar va biotexnologiya korxonalari ilmiy taraqqiyotga erishish uchun yuqori-sifatli tadqiqot dori-darmonlaridan doimiy ravishda foydalanish imkoniyatiga ega boʻlishlari kerak. Kpeptid - bu faqat ishlab chiqaradigan kompaniya5 amino 1 mq peptids. Ular peptidlar va kichik kimyoviy moddalarni ishlab chiqarish tarixiga ega. AQSH FDA, Yevropa Ittifoqi, Yaponiya va Xitoy bizning 100 000 -kvadrat-m2 maydonga ega GMP sertifikatiga ega ishlab chiqarish markazimizni tekshirib chiqdi va uning qat'iy sifat standartlariga javob berishini aniqladi. Bu har bir partiya tadqiqot maqsadlari uchun qat'iy talablarga javob berishiga ishonch hosil qiladi.

Biz NMR isboti, HPLC va massa spektrometriyasi kabi juda ko'p turli xil tadqiqotlarni amalga oshirishimiz mumkin. Sifat kafolati biz uchun uchta shaklda taqdim etiladi: zavodda sinov, o'z QA/QC guruhimiz tomonidan ko'rib chiqish va uchinchi tomon tomonidan tasdiqlash. Metabolik tadqiqotlar aynan shu narsaga muhtoj. Biz sizga 98% dan kattaroq yoki teng miqdorda sof mahsulotlarni, tajribalaringizni zaxiralash uchun to'liq hujjatlarni va metabolik tadqiqotlar ehtiyojlariga mos keladigan turli xil moslashuvchan qadoqlash variantlarini bera olamiz. Bizning mutaxassislar jamoasi organik sintez va maxsus kimyoviy ishlab chiqarishda 12 yildan ortiq vaqt davomida ishlagan. Ular eksperimentlarni rejalashtirishda yordam beradi va kimyoviy moddalar bilan ishlash bo'yicha maslahatlar beradi.

24 xorijiy guruh Kpeptidga yetkazib beruvchi sifatida ishonadi, chunki u barqaror ta'minot zanjiri, aniq narxlar tuzilmasi bilan o'rtacha narxlar va aralashmalar xavfsizligini ta'minlaydigan sovuq{1}}logistikaga ega. Olimlar xarid qilish o‘rniga ilmiy kashfiyotlar qilishga e’tibor qaratishlari mumkin, chunki bizning yagona to‘xtash{3}}xizmat modelimiz narsalarni sotib olishni osonlashtiradi. Asosiy tadqiqotlar uchun oz miqdorda yoki uzoq muddatli testlar uchun katta miqdorda-kerak bo'lishidan qat'i nazar, NNMT inhibisyoni va metabolik nazorat bo'yicha tadqiqotingizda sizga yordam beramiz.

Bizning ilmiy jamoamiz bilan bog'lanish mumkinsales@kpeptide.com tadqiqot ehtiyojlarini muhokama qilish, tahlil sertifikatlarini so'rash yoki 5 amino 1mq peptid va tegishli metabolik tadqiqot birikmalari uchun to'liq mahsulot spetsifikatsiyalarini olish.

1. Kannt A, Rajagopal S, Kadnur SV va boshqalar. Metabolik kasalliklarni davolash uchun nikotinamid N-metiltransferazaning kichik molekulali inhibitori. Ilmiy hisobotlar. 2018;8(1):3660.

2. Kraus D, Yang Q, Kong D va boshqalar. Nikotinamid N-metiltransferaza nokauti dietadan kelib chiqadigan semirishdan- himoya qiladi. Tabiat. 2014;508(7495):258-262.

3. Ulanovskaya O.A., Zuhl AM, Kravatt BF. NNMT metabolik metilatsiya cho'kmasini yaratish orqali saraton kasalligida epigenetik qayta qurishga yordam beradi. Tabiat kimyoviy biologiyasi. 2013;9(5):300-306.

4. Brachs S, Polack J, Brachs M va boshqalar. Erkak sichqonlarda genetik nikotinamid N-metiltransferaza (NNMT) etishmovchiligi dietadan kelib chiqadigan semirishda insulin sezgirligini- yaxshilaydi, lekin glyukoza bardoshliligiga ta'sir qilmaydi. Qandli diabet. 2019;68(3):527-542.

5. Hong S, Moreno-Navarrete JM, Vey X va boshqalar. Nikotinamid N-metiltransferaza Sirt1 oqsilini barqarorlashtirish orqali jigarda ozuqa moddalari almashinuvini tartibga soladi. Tabiat tibbiyoti. 2015;21(8):887-894.

6. Neelakantan H, Vance V, Wetzel MD va boshqalar. Nikotinamid N-metiltransferazaning selektiv va membrana oʻtkazuvchan kichik molekulali ingibitorlari sichqonlarda yuqori yogʻli dieta-ni teskari semizlikka olib keladi. Biokimyoviy farmakologiya. 2018;147:141-152.