Karperitid asetat

Karperitid asetat, Kapesitabin asetat sifatida ham tanilgan, inglizcha toʻliq nomi Atrial Natriuretik Peptid (ANP) (1-28), inson, choʻchqa asetati. Bu 28 ta aminokislotalarni o'z ichiga olgan gormon peptidli preparat bo'lib, atriyal natriuretik peptidning (ANP) analogidir. Uning aminokislotalar ketma-ketligi Ser - Leu - Arg - Arg - Ser - Ser - Cys - Phe - Gly - Gly - Arg - Met {{16}{7}} As {{16}{1}} - Gly - Ala - Gln - Ser - Gly - Leu - Gly - Cys - Asn - Ser - Phe - Arg. Ular orasida 7 (Cys7) va 23 (Cys23) pozitsiyalaridagi sistein qoldiqlari disulfid ko'priklarini (Cys7-Cys23) hosil qiladi, bu molekulaga o'ziga xos tsiklik tuzilmani shakllantirishga imkon beradi va uning biologik faolligini saqlash uchun juda muhimdir. Ular molekulaning moslashuvchanligini cheklaydi, natijada maqsadli retseptorga o'ziga xos bog'lanishni osonlashtiradigan o'ziga xos fazoviy konformatsiya paydo bo'ladi. Endotelin-1 sekretsiyasini inhibe qilishi mumkin, bu kuchli vazokonstriktor bo'lib, vazokonstriksiyani kuchaytiradi, periferik qon tomirlarining qarshiligini oshiradi va natijada qon bosimini oshiradi. Yurak-qon tomir tizimida endotelin-1 ning ortiqcha sekretsiyasi yurak-qon tomir funktsiyasiga salbiy ta'sir ko'rsatadigan qon tomirlari spazmi va yurakdan keyingi yukning ortishi kabi salbiy oqibatlarga olib kelishi mumkin.

Karperitid asetatendotelial hujayralar tomonidan chiqariladigan kuchli vazokonstriktor peptiddir. Uning molekulyar tuzilishi 21 ta aminokislota qoldig'i va ikkita disulfid bog'idan iborat bo'lib, barqaror aylana konformatsiyasini hosil qiladi. ET-1 vakulyar silliq mushak hujayralarida ETA retseptorlarini faollashtiradi, bu hujayra ichidagi kaltsiy ionlari kontsentratsiyasining oshishiga olib keladi, bu esa doimiy vazokonstriksiyaga, periferik tomir qarshiligining oshishiga va natijada gipertenziyaga olib keladi. Bundan tashqari, ET-1 quyidagi fiziologik funktsiyalarga ega:

 

Hujayra proliferatsiyasi va differentsiatsiyasi: vaskulyarizatsiyalangan silliq mushak hujayralari, fibroblastlar va boshqalarning ko'payishini rag'batlantiradi va to'qimalarni tiklash va yangilashda ishtirok etadi, ammo ateroskleroz va boshqa kasalliklarda tomir devorlarining g'ayritabiiy proliferatsiyasini tezlashtirishi mumkin.

Neyroregulyatsiya: Neyrotransmitter yoki modulyator sifatida u miya tomirlarining kuchlanishini, miya qon oqimini va neyroendokrin funktsiyasini tartibga soladi.

Buyrak funktsiyasi: buyrak kanalchalarida natriy va suvning chiqarilishini tartibga soladi va suyuqlik muvozanatiga ta'sir qiladi.

Patologik sharoitda ET-1 ning ortiqcha sekretsiyasi gipertoniya, yurak etishmovchiligi, o'pka gipertenziyasi, ateroskleroz va boshqa kasalliklar bilan chambarchas bog'liq. Misol uchun, yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda plazmadagi ET-1 darajasi sezilarli darajada oshadi, bu haddan tashqari vazokonstriksiyaga olib keladi, yurakdan keyingi yukni kuchaytiradi va shafqatsiz tsiklni hosil qiladi.

U 28 ta aminokislotadan iborat sun'iy ravishda sintez qilingan peptid bo'lib, tuzilishi atriyal natriuretik peptidga (ANP) juda o'xshash va natriuretik peptidlar oilasiga tegishli. Uning asosiy farmakologik mexanizmlari quyidagilardan iborat:

(1) ET-1 sekretsiyasini inhibe qilish

Dozaga bog'liq bo'lgan inhibisyon: Asetat kapreotid guanilat siklaza (GC-A) retseptorini faollashtiradi, hujayra ichidagi guanilat (cGMP) darajasini oshiradi va shu bilan ET-1 ning gen transkripsiyasi va oqsil sintezini inhibe qiladi. Misol uchun, angiotensin II (Ang II) tomonidan qo'zg'atilgan cho'chqa aortasi endotelial hujayralarida asetat kapesitabin ET-1 immunoreaktivligi sekretsiyasini sezilarli darajada kamaytirdi, cGMP darajasi esa oshdi.
Signal yo'li blokadasi: cGMP protein kinaz G (PKG) yo'li orqali ET-1 sekretsiyasi bilan bog'liq hujayra ichidagi signal uzatilishi inhibe qilinadi, bu hujayradan tashqarida ET-1 chiqarilishini kamaytiradi.

(2) Diuretik va natriyni chiqarib yuborish ta'siri

Buyrak kanalchalarini tartibga solish: Kapulet asetat GC-Buyrak tubulasi epiteliya hujayralari yuzasidagi retseptorlari bilan bog'lanadi, cGMP PKG yo'lini faollashtiradi, proksimal kanalchalarda natriyning reabsorbtsiyasini inhibe qiladi, to'plash kanalining o'tkazuvchanligini oshiradi, natriyning chiqarilishini va suyuqlikning chiqishini kamaytiradi.

(3) Vazodilatatsion ta'sir

To'g'ridan-to'g'ri vazodilatatsiya: cGMP darajasini oshirish orqali tomirlangan silliq mushaklar to'g'ridan-to'g'ri bo'shashadi, periferik tomirlarning qarshiligi pasayadi, yurakdan keyingi yuk kamayadi va yurak chiqishi va to'qimalarning perfuziyasi yaxshilanadi.
Renin-angiotensin aldosteron tizimini (RAAS) inhibe qilish:
Angiotensin II va aldosteron sekretsiyasini kamaytiring: kapillyar peptid asetat RAAS faollashuvini inhibe qilishi, qon bosimini yanada pasaytirishi va suv va natriyni ushlab turishini kamaytirishi mumkin.

O'tkir yurak etishmovchiligini davolash:

 

Gemodinamikani yaxshilash:Karperitid asetate ET-1 sekretsiyasini inhibe qilish va qon tomirlarini to'g'ridan-to'g'ri kengaytirish orqali o'pka kapillyar xanjar bosimini (PCWP) tezda pasaytiradi va tizimli vaskulyarizatsiya qarshiligini oshiradi, yurak ishlab chiqarishni oshiradi va o'tkir yurak etishmovchiligi belgilarini engillashtiradi.
Suyuqlikni ushlab turishni engillashtiring: uning diuretik va natriuretik ta'siri shishishni tezda yo'q qiladi va kasalxonada qolishni kamaytiradi. Masalan, klinik tadkikotlarda kapesitabin asetat bilan davolash nafas qisilishi kabi simptomlarni sezilarli darajada kamaytirdi va bemorlarning hayot sifatini yaxshiladi.

Yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytirish:

 

Qon tomirlarining qayta tuzilishini inhibe qilish: ET-1 tomir silliq mushak hujayralarining ko'payishi va ko'chishi uchun muhim ogohlantiruvchi omil hisoblanadi. Kapotid asetat ET-1 sekretsiyasini inhibe qilishi, tomir devorining qalinlashishi va fibrozni kamaytirishi va aterosklerozning rivojlanishini kechiktirishi mumkin.
Endotelial funktsiyani yaxshilash: ET-1 ning ortiqcha sekretsiyasi endotelial disfunktsiyaga olib kelishi mumkin. Asetat kapesitabin endoteliyaga bog'liq vazodilatatsiya funktsiyasini tiklashi va ET-1 darajasini pasaytirish orqali yurak-qon tomir kasalliklarining paydo bo'lishini kamaytirishi mumkin.

Kombinatsiyalangan terapiyaning imkoniyatlari:

 

Natriuretik peptidlar oilasi a'zolariga sinergik ta'sir: Asetat kapesitabin natriuretik peptidlar oilasining boshqa a'zolariga, masalan, miya natriuretik peptidiga (BNP) tizimli ravishda o'xshaydi, ularning ikkalasi ham diuretik, natriuretik va vazodilatator ta'sirga ega. Birgalikda foydalanish samaradorlikni oshirishi, bitta preparatning dozasini kamaytirishi va nojo'ya ta'sirlar xavfini kamaytirishi mumkin.
Endotelin retseptorlari antagonistlariga qo'shimcha: endotelin retseptorlari blokerlari (masalan, bosentan va anlisentan) ETA / ETB retseptorlarini blokirovka qilish orqali ta'sir qiladi, atsetat kapesitabin esa ET-1 sekretsiyasini inhibe qilish orqali retseptorlarning faollashuvini kamaytiradi. Ikkalasining kombinatsiyasi sinergik ta'sirga ega bo'lib, yurak-qon tomir faoliyatini yanada yaxshilashi mumkin.

 

Endohelin-1 (ET-1) sun'iy genetik rekombinatsiya texnologiyasi bilan sintez qilingan atriyal natriuretik peptid (ANP) analogidir. U 28 ta aminokislota qoldig'idan iborat va uning aminokislotalar ketma-ketligi inson atriyal mushak hujayralari tomonidan chiqariladigan endogen alfa ANP bilan bir xil. Formulyatsiyaning suvda eruvchanligi va barqarorligi faqat sirka kislotasi bilan tuzlanganda yaxshilanadi.

Klinik foydalanish uchun tasdiqlangan birinchi rekombinant natriuretik peptid preparati sifatida u 1995 yilda Yaponiyada birinchi marta ishlab chiqarilganidan beri o'tkir dekompensatsiyalangan yurak etishmovchiligi uchun asosiy shoshilinch dori vositasiga aylandi. Uning farmakologik mexanizmi natriuretik peptid retseptorlarini ko'p yo'l bilan tartibga solish atrofida aylanadi, sinergik terapevtik ta'sir ko'rsatadi, ko'p o'lchamdagi yuklamalar va himoya ta'sirini boshqarish. neyroendokrin antagonizm. Tegishli tadqiqotlar to'liq dalillarga asoslangan-tibbiyot tizimini shakllantirdi.

Asosiy ta'sir yo'li: natriuretik peptid retseptorlarining o'ziga xos bog'lanishi

 

Inson qon aylanishiga kirgandan so'ng, u tomir endotelial hujayralari, buyrak mezangial hujayralari va miyokard hujayralari yuzasida tarqalgan A{0}}natriuretik peptid retseptorlari (NPR-A) bilan tanlab bog'lanishi, guanilat siklaza faolligini faollashtiradi, hujayra ichidagi hujayralar kontsentratsiyasini tez oshiradi. hujayradagi siklik guanozin monofosfat (cGMP) va cGMPga bog'liq protein kinaz G (PKG) yo'li orqali bir qator quyi oqim fiziologik ta'sirlarni boshlaydi. Neytral endopeptidaza (NEP) tomonidan oson parchalanadigan endogen ANPdan farqli o'laroq, ekzogen qo'shimchalar yurak etishmovchiligining patologik holatida endogen natriuretik peptid tizimining kompensatsion darbog'ini kesib o'tib, qisqa vaqt ichida aylanma ANP kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. Bu uning barcha farmakologik ta'sirlarining asosiy boshlash mexanizmi.

Karperitid asetatguanilat siklaza (GC{0}}A) retseptorini faollashtiruvchi, hujayra ichidagi siklik guanozin monofosfat (cGMP) darajasini oshiradigan va vazodilatatsiya, diurezni inhibe qilish kabi ko'plab ta'sirlarni ko'rsatadigan sun'iy ravishda sintez qilingan atriyal natriuretik peptid (ANP) analogidir. renin-angiotensin aldosteron tizimi (RAAS) va endotelin-1 (ET-1) sekretsiyasi. O'tkir yurak etishmovchiligi, gipertenziya va boshqa sharoitlarni davolashda yaxshi natijalarga erishgan bo'lsa-da, monoterapiya dozani cheklash yoki bitta mexanizm tufayli etarli darajada samaradorlikka olib kelishi mumkin. Kombinatsiyalangan terapiya sinergik ta'sirlar orqali davolashni optimallashtirish, salbiy reaktsiyalarni kamaytirish va bir nechta maqsadlarni qamrab olishning asosiy strategiyasiga aylandi.

Farmakologik mexanizmning sinergiyasi

 

ACEI angiotensinga aylantiruvchi fermentni inhibe qilish orqali angiotensin II (Ang II) ishlab chiqarishni kamaytiradi, shu bilan qon tomirlarini kengaytiradi, qon bosimini pasaytiradi va miyokardning qayta tuzilishini inhibe qiladi. To'g'ridan-to'g'ri qon tomirlarini kengaytiradi va ET-1 sekretsiyasini inhibe qilish orqali diurez va natriyning chiqarilishiga yordam beradi. Ikkalasining kombinatsiyasi quyidagi sinergik effektlarni keltirib chiqarishi mumkin:
Ikkitomonlama vazodilatatsiya: ACEI Ang II ning vazokonstriktiv ta'sirini bloklaydi, ET-1 esa ET-1 sekretsiyasini inhibe qiladi, bu esa periferik tomirlarning qarshiligini birgalikda kamaytiradi va yurak chiqishini yaxshilaydi.
Diuretik ta'sir kuchayadi: ACEI aldosteron sekretsiyasini kamaytiradi, siydik bilan natriyning chiqarilishini to'g'ridan-to'g'ri rag'batlantiradi va birgalikda foydalanish suyuqlikni ushlab turishni sezilarli darajada kamaytiradi.

Klinik dalillar qo'llab-quvvatlaydi

 

RAAS va ET tizimlarini ikki tomonlama inhibe qilish: ACEI RAAS faollashuvini inhibe qiladi, Carpetide asetat esa ET-1 sekretsiyasini inhibe qiladi va yurak-qon tomir kasalliklarining rivojlanishining asosiy yo'llarini bloklaydi.

O'tkir yurak etishmovchiligi: Yurak etishmovchiligining kalamush modelida ushbu modda va ACEI (masalan, enalapril) kombinatsiyasi chap qorincha ejeksiyon fraktsiyasini (LVEF) sezilarli darajada oshirishi, miya natriuretik peptid (BNP) darajasini pasaytirishi va miyokard fibroz maydonini kamaytirishi mumkin.
Gipertenziyani davolash: Keksa yoshdagi gipertenziv bemorlarga qaratilgan klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, past dozali ACEI (masalan, ramipril) kombinatsiyasi qon bosimi moslashuv darajasini monoterapiyadagi 35% dan 68% gacha oshirishi mumkin, bunda nojo'ya reaktsiyalar tez-tezligi sezilarli darajada oshmaydi.

Mexanizmni to'ldiruvchi tahlil

 

ARB o'zining antihipertenziv ta'sirini Ang II ning AT1 retseptorlari bilan bog'lanishini blokirovka qilish va aldosteron sekretsiyasini kamaytirish orqali amalga oshiradi. U bilan birlashtirib, quyidagi to'ldiruvchiga erishish mumkin:

ET va RAASning dual tizimlarini qamrab oladi: ARB RAAS faollashuvini inhibe qiladi, bu ET-1 sekretsiyasini bostiradi va yurak-qon tomir kasalliklari rivojlanishining harakatlantiruvchi omillarini ikki tomonlama bloklaydi.
Nojo'ya reaktsiyalarni kamaytiring: ACEI quruq yo'talga olib kelishi mumkin, ARB esa bunday yon ta'sirga ega emas. Uni birlashtirish bemorning bardoshliligini oshirishi mumkin

Klinik tadqiqotlarning rivojlanishi va dori-darmonlarni optimallashtirish

 

Yurak etishmovchiligini davolash: CHARM qo'shilgan tadqiqoti kandesartan va ACEI kombinatsiyasi yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda yurak-qon tomir o'limini va qayta qabul qilish darajasini kamaytirishi mumkinligini tasdiqladi. Ushbu moddani shu asosda qo'shish o'pka kapillyar xanjar bosimi (PCWP) va yurak indeksi (CI) kabi gemodinamik parametrlarni yanada yaxshilashi mumkin.
Surunkali buyrak kasalligi bilan gipertenziya: diabetik nefropatiya bilan og'rigan bemorlarda ushbu moddani ARB (masalan, valsartan) bilan birgalikda qo'llash proteinuriya darajasini sezilarli darajada kamaytirishi, buyrak funktsiyasining yomonlashuvini kechiktirishi va giperkalemiya chastotasi ACEI + ARB kombinatsiyalangan sxemasidan past bo'lishi mumkin.

Ketma-ket davolash: ACEI intoleransi bo'lgan bemorlarda (masalan, quruq yo'tal bilan) ARB (masalan, irbesartan) birinchi navbatda o'rnini bosuvchi sifatida ishlatilishi mumkin, so'ngra dozani asta-sekin sozlash uchun u bilan birlashtiriladi.

Issiq teglar: karperitid asetat, Xitoy karperitid asetat ishlab chiqaruvchilari, etkazib beruvchilari