CJC-1295 kukunisun'iy ravishda sintez qilingan peptid gormoni moddasi bo'lib, o'sish gormoni lizing gormoni (GHRH) analoglariga tegishli. 30 ta aminokislotadan tashkil topgan, molekulyar formulasi C152H252N44O42 va molekulyar og'irligi taxminan 3367,89. Uning tuzilishi tabiiy GHRH faol fragmentiga (aminokislotalar 1-29) asoslangan bo'lib, kimyoviy modifikatsiya orqali yarim yemirilish muddatini uzaytiradi. Kukun oq shaklga ega va odatda 98% dan yuqori yoki unga teng tozalikka ega. Buzilishning oldini olish uchun uni muhrlab qo'yish va -20 darajadan -80 darajagacha saqlash kerak. U Kanadaning ConjuChem biotexnologiya kompaniyasi tomonidan ishlab chiqilgan bo'lib, u endogen o'sish gormoni sekretsiyasini rag'batlantirish uchun o'sish gormonini chiqaradigan retseptorlarni faollashtiradi va shu bilan organizmdagi metabolik tartibga solish va mushaklar o'sishi funktsiyasiga ta'sir qiladi.
Bizning mahsulot shakli
CJC-1295 COA
CJC-1295 kukunioldingi gipofiz bezida GHRH retseptorini faollashtiradi, endogen o'sish gormoni (GH) sekretsiyasini rag'batlantiradi va shu bilan insulinga o'xshash o'sish omili-1 (IGF-1) darajasini-ko'taradi. Uning ta'sir qilish mexanizmi quyidagi xususiyatlarga ega:
1. GH sekretsiyasini aniq tartibga solish
Pulsga asoslangan chiqarishni optimallashtirish: Tabiiy GHRH impulsli shaklda chiqariladi, u GH pulslari oralig'ida gipofiz bezini yarim -hayotini uzaytirish orqali doimiy ravishda rag'batlantiradi va bitta pulsda chiqarilgan GH miqdorini oshiradi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, u GH puls amplitudasini 300% ga oshirishi mumkin, shu bilan birga uzoq muddatli doimiy stimulyatsiya natijasida kelib chiqadigan retseptorlarning desensitizatsiyasini oldini oladi.
Inhibisyon ta'siri: Yoshi bilan somatostatin (GH sekretsiyasini inhibe qiluvchi gormon) darajasi oshadi. Somatostatin sekretsiyasining intervalgacha davri GHRH signalizatsiyasini tanlab kuchaytirish va GH sekretsiyasi samaradorligini oshirish uchun ishlatilishi mumkin.
2. Ko'p o'lchovli metabolizmni tartibga solish
Mushak sintezi va tiklanishi: GH IGF-1 yo'lini faollashtirib, mushaklarning kesishish maydoni va kuchini oshirish orqali oqsil sintezini rag'batlantiradi. Klinik tadkikotlarda 6 oy davomida CJC-1295 dan foydalangan sub'ektlar muskullar massasining 10% ga oshganini va mushaklarning kuchlanishida sezilarli yaxshilanishni ko'rsatdilar.
Yog'larning parchalanishi: GH to'g'ridan-to'g'ri lipazni faollashtiradi, energiya ta'minoti uchun yog'larning oksidlanishini rag'batlantiradi. Foydalanuvchilar odatda 3 oy ichida tanadagi yog 'miqdorining 5-10% ga kamayishiga, ayniqsa qorin bo'shlig'ida yog' to'planishini kamaytirishga duch kelishadi.
Suyak zichligini oshirish: GH osteoblast faolligini rag'batlantiradi va suyak mineral birikmasini oshiradi. Uzoq muddatli foydalanish osteoporoz xavfini kamaytiradi va bo'g'imlarning sog'lig'ini yaxshilaydi.
Immun funktsiyasini kuchaytirish: GH T va B hujayralari faoliyatini tartibga solish orqali immunitet reaktsiyasini kuchaytiradi, foydalanuvchilarda infektsiyani 27% ga kamaytiradi.
3. Neyroproteksiya va kognitiv takomillashtirish
Sekin to'lqinli uyquni rag'batlantirish: GH sekretsiyasi cho'qqisi chuqur uyqu bosqichi bilan sinxronlanadi, natijada uyqu sifati 40% yaxshilanadi va foydalanuvchilar uchun xotira va e'tibor sezilarli darajada yaxshilanadi.
Nerv regeneratsiyasi: GH IGF-1 orqali hipokampal neyrogenezga vositachilik qiladi, bu Altsgeymer kasalligi kabi neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanishini kechiktirishi mumkin.
CJC-1295 ning kimyoviy sintez usuli asosan qattiq{2}}fazali sintez bo‘lib, uning asosiy printsipi aminokislotalarni aminokislotalarni aminokislota tashuvchilari bilan asta-sekin polipeptid zanjirlarini qurish, dorining yarimparchalanish davrini optimallashtirish uchun DAC modifikatsiyalash texnologiyasi bilan birlashtirishdan iborat. Quyida aniq usullar va asosiy qadamlar keltirilgan:
1-usul: Fragmentni kondensatsiya qilish usuli
Fragmentlarni qisqartirish usuliCJC-1295 kukuniuning asosiy sintez usuli emas, lekin u maxsus modifikatsiyalar yoki tabiiy bo'lmagan aminokislotalarni o'z ichiga olgan ultra uzun peptidlarni sintez qilish kabi muayyan stsenariylarda nazariy maqsadga muvofiqdir. Quyida fragmentni kondensatsiya qilish usuli haqida batafsil ma'lumot berilgan:
Asosiy tamoyillar
Fragmentli kondensatsiya usuli - bu polipeptid zanjirini bir nechta bo'laklarga bo'lish, ularni alohida sintez qilish va to'liq polipeptid hosil qilish uchun ularni kimyoviy bog'lash usuli. Uning yadrosi fragmentlar orasidagi bog'lanish reaktsiyalarini nazorat qilish orqali samarali va yuqori selektiv peptid birikmasiga erishishdan iborat. Qattiq fazali sintez bilan solishtirganda, fragmentli kondensatsiya usuli ultra uzun peptidlar yoki murakkab modifikatsiyalangan peptidlar sintezi uchun ko'proq mos keladi, lekin operatsiya murakkab va rentabellik past bo'ladi.
Maxsus qadamlar
Fragmentlar bo'linishi: CJC-1295 (30 ta aminokislotalar) ning aminokislotalar ketma-ketligiga asoslanib, uni 2-3 bo'lakka bo'ling. Bo'linish tamoyillari quyidagilarni o'z ichiga oladi: rasemizatsiyaga moyil bo'lgan yoki yuqori sterik to'siqlarga ega bo'lgan aminokislotalarning parchalanishiga yo'l qo'ymaslik; Sintez qiyinligi va ulanish samaradorligini muvozanatlash uchun o'rtacha bo'lak uzunligini (odatda 10-15 aminokislota) saqlang.
Fragment sintezi: Har bir fragmentni alohida sintez qilish uchun qattiq fazali sintez usuli qo'llaniladi. Misol uchun, Fmoc himoya guruhlari bo'lgan aminokislotalar asta-sekin aminokislotalarni bog'lash orqali parcha zanjirlarini qurish uchun tashuvchilar sifatida ishlatiladi. Sintezdan so'ng parchalar qatrondan lizis buferi (masalan, trifloroatsetik kislota) yordamida kesilgan va HPLC bilan tozalangan.
Ulanish usullari: Umumiy ulanish usullari orasida tioester bog'lanishlari, azidlar va boshqalar mavjud. Tioester bog'lanishini misol qilib oladigan bo'lsak, uning reaksiya sharoitlari yumshoq va tanlab olinadi, bu uni Cys (sistein) o'z ichiga olgan fragmentlarni bog'lash uchun mos qiladi. Muayyan qadamlar quyidagilardan iborat: 1-qismning C-terminusiga tioester guruhini kiritish, 2-qismning N-terminusida erkin aminokislotalarni ushlab turish va kondensator (masalan, HBTU) orqali ikkalasi o‘rtasida tioester bog‘lanishini rag‘batlantirish.
Reaktsiya sharoitlarini optimallashtirish: Ulanish samaradorligini oshirish va yon reaktsiyalarni kamaytirish uchun reaktsiya haroratini (odatda xona harorati), pH qiymatini (7-8) va reaktsiya vaqtini (bir necha soatdan bir kechagacha) nazorat qilish kerak.
Tozalash:
Bog'langan to'liq peptid reaksiyaga kirmagan parchalar yoki yon mahsulotlarni-yo'qotish uchun HPLC tomonidan qo'shimcha tozalanishi kerak.
Identifikatsiya:
Molekulyar og'irlik massa spektrometriyasi (MS) yordamida tasdiqlandi va strukturaning to'g'riligi aminokislotalar ketma-ketligi tahlili orqali tasdiqlandi.
Sintezda qo'llanilishi
CJC-1295 ning molekulyar og'irligi nisbatan kichik (3534,03 g/mol) va uning tarkibida maxsus modifikatsiyalar yoki tabiiy bo'lmagan aminokislotalar mavjud emas, shuning uchun qattiq fazali sintez usuli etarli darajada samarali. CJC-1295 sintezida fragmentli kondensatsiya usulini qo'llash nisbatan cheklangan, asosan uning afzalliklari (moslashuvchanlik kabi) CJC-1295da aniq aks etmaganligi sababli, uning kamchiliklari (past rentabellik va yuqori narx kabi) ko'proq namoyon bo'ladi.
2-usul: Suyuq fazali sintez usuli
Printsip:
Eritmaga asta-sekin aminokislotalarni qo'shing va himoya guruhlari orqali reaktsiya selektivligini nazorat qiling.
Kamchiliklari:
Oraliq mahsulotlarni tez-tez tozalashni talab qiladi, murakkab operatsiya va past rentabellik, faqat laboratoriyada kichik-miqyosda sintez qilish uchun mos keladi.
Asosiy nazorat nuqtalari
Qatronlar tanlash:
U ulanish samaradorligi va mahsulot tozaligiga ta'sir qiladi va peptidning xususiyatlariga qarab tegishli tashuvchini tanlash kerak.
Ulanish shartlari:
Rasemizatsiya yoki nojo'ya reaktsiyalarni oldini olish uchun harorat, pH qiymati va reaktsiya vaqtini aniq nazorat qilish kerak.
Himoya guruhlarini olib tashlash:
Polipeptid zanjiriga zarar yetkazmaslik uchun yumshoq reagentlarni (masalan, ammiak/DMF aralashmasi) tanlang.
Tozalash jarayoni:
Ajratish samaradorligini oshirish uchun HPLC shartlarini (masalan, mobil faza tarkibi va ustun harorati) optimallashtirish kerak.
CJC-1295 kukunitabiatda tabiiy ravishda paydo bo'ladigan modda emas, balki sun'iy kimyoviy sintez texnologiyasi orqali ishlab chiqilgan o'sish gormoni chiqaradigan gormon (GHRH) analogidir. Uning dizayn ilhomi GHRH tabiiy molekulyar tuzilishini chuqur tahlil qilish va funksional simulyatsiya-dir.
Ilmiy printsip: tabiiy GHRH ning fiziologik mexanizmiga taqlid qilish
1. Tabiiy GHRH ning roli
Tabiiy GHRH gipotalamus tomonidan chiqariladi va oldingi gipofiz bezining GHRH retseptorlari bilan bog'lanish orqali o'sish gormoni (GH) ning pulsatsiyalanuvchi chiqarilishini rag'batlantiradi. GH jigarda insulinga o'xshash{1}}o'sish omili-1 (IGF-1) sintezini yanada kuchaytiradi, mushaklarning o'sishi, yog 'almashinuvi va suyak zichligi kabi fiziologik jarayonlarni birgalikda tartibga soladi. Biroq, tabiiy GHRHning yarim umri juda qisqa (faqat bir necha daqiqa) va fiziologik ta'sirni saqlab qolish uchun tez-tez sekretsiya talab qiladi.
2. Dizayn maqsadlari
Olimlar quyidagi maqsadlarga erishish uchun tabiiy GHRH ning molekulyar tuzilishini kimyoviy modifikatsiya qilish orqali sezilarli darajada uzaygan yarim umrga ega analoglarni ishlab chiqdilar:
In'ektsiya chastotasini kamaytiring:
Yarim umrni uzaytirish-va qabul qilish chastotasini kamaytirish orqali.
Preparatning qondagi barqaror konsentratsiyasi:
Tabiiy GHRHning qisqa yarim umri-bilan qonda dori konsentratsiyasining o'zgarishidan saqlaning.
Fiziologik ta'sirni kuchaytirish:
GH sekretsiyasini doimiy ravishda rag'batlantirish, IGF-1 darajasini oshirish va mushaklar atrofiyasi va yog 'to'planishi kabi qarish bilan bog'liq muammolarni yaxshilash orqali.
Rivojlanish foni: Tibbiyotda o'sish gormoni sekretsiyasining pasayishini hal qilish kerak
1. GH sekretsiyasining yoshga bog'liq pasayishi
Yoshi oshgani sayin, GH sekretsiyasi asta-sekin kamayadi, bu mushaklar massasining kamayishi, yog 'birikishi va terining elastikligining pasayishi kabi qarish hodisalariga olib keladi. An'anaviy ekzogen GH qo'shimcha terapiyasi insulin qarshiligi va akromegaliya kabi nojo'ya ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin, shu bilan birga endogen GH sekretsiyasini rag'batlantirish xavfsizroq hisoblanadi.
2. Qisqa ta'sir qiluvchi GHRH analoglarining cheklovlari
Erta ishlab chiqilgan qisqa ta'sirli GHRH analoglari (masalan, Mod GRF 1-29)ning yarim yemirilish davri bor-yo'g'i 30 minutni tashkil qiladi va kuniga bir necha marta in'ektsiyalarni talab qiladi, bu esa bemorning moslashuvini yomonlashtiradi. Rivojlanish ushbu muammoni hal qilishga qaratilgan.
Texnik yo'l: Kimyoviy modifikatsiya yarim umrni uzaytiradi
1. Molekulyar strukturani optimallashtirish
30 ta aminokislotadan tashkil topgan uning asosiy tuzilishi tabiiy GHRHning dastlabki 29 ta faol aminokislotalariga asoslanadi va uning yarim umri quyidagi modifikatsiyalar orqali uzaytiriladi:
DAC texnologiyasi:
Molekulyar uchida "dorilarga yaqinlik komplekslari" (DAC) qo'shilsa, qondagi albumin bilan bog'lanib, barqaror komplekslar hosil qiladi va yarim umrni 6-8 kungacha sezilarli darajada uzaytiradi.
Aminokislotalarni almashtirish:
Maxsus aminokislotalarni almashtirish (masalan, Lysni D{0}}Ala bilan almashtirish) molekulyar barqarorlikni oshiradi va fermentativ degradatsiyani kamaytiradi.
2. Funktsiyani tekshirish
Klinikadan oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, u plazmadagi GH va IGF-1 darajasini sezilarli darajada oshirishi mumkin:
GH darajalari:
Bir martalik in'ektsiyadan keyin plazmadagi GH kontsentratsiyasi 6 kundan ortiq vaqt davomida 2-10 marta oshishi mumkin.
IGF-1 darajalari:
Plazmadagi IGF-1 konsentratsiyasi 1,5-3 baravar oshishi mumkin, 9-11 kun davom etadi va hatto 28 kungacha yuqori dozalarda saqlanadi.
Issiq teglar: cjc 1295 kukuni, Xitoy cjc 1295 kukuni ishlab chiqaruvchilari, etkazib beruvchilari
