ning asosiy komponentiOktreotid asetat eritmasiOktreotid asetat, tabiiy somatostatin asosida optimallashtirilgan kimyoviy tuzilishga ega sun'iy ravishda sintez qilingan oktapeptid hosilasidir. Uning molekulyar formulasi C ₅₁ H ₇₀ N ₁₀ O ₁₂ S ₂ bo‘lib, molekulyar og‘irligi taxminan 1019,3 g/mol. Oktreotid ikkita sistein qoldig'ini (Cys ² - Cys ⁷) disulfid bog'i orqali bog'laydi va barqaror siklik tuzilmani hosil qiladi, bu esa retseptorlarga kuchliroq yaqinlik va uzoqroq in vivo yarim umr (taxminan 1,7-2 soat) bilan ta'minlaydi. Ushbu modda odatda in'ektsiya shaklida, shu jumladan 50 mkg / ml, 100 mkg / ml, 200 mkg / ml yoki 500 mkg / ml konsentratsiyalarda ampulalar yoki shpritslarga oldindan qadoqlangan foydalanishga tayyor in'ektsiya shaklida mavjud. Muzlatilgan quritilgan kukun in'ektsiyalari, shuningdek, ishlatishdan oldin fiziologik sho'r yoki maxsus erituvchilar bilan qayta tiklashni talab qiladi, umumiy ko'rsatkichlari 0,1 mg, 0,2 mg yoki 0,5 mg. Mikrosferalar yoki lipozomalar kabi uzoq ta'sir qiluvchi formulalar preparatni chiqarish vaqtini uzaytirishi va dozalash chastotasini kamaytirishi mumkin.
Bizning mahsulot shakli
Oktreotid asetat COA
Oktreotid asetatning ichak mikrobiotasiga va uning metabolitlariga bilvosita va bevosita ta'siri
Oktreotid asetat - tabiiy somatostatinning fiziologik ta'sirini taqlid qilish orqali turli oshqozon-ichak va oshqozon osti bezi gormonlari sekretsiyasini inhibe qiluvchi somatostatinning sun'iy ravishda sintez qilingan oktapeptid analogidir. Klinik amaliyotda keng qo'llaniladigan peptidli preparat sifatida uning in'ektsiya shakli (Oktreotid asetat eritmasi) akromegaliya, neyroendokrin o'smalar (karsinoid sindrom, VIP o'smalar kabi) va og'ir diareya kabi kasalliklarni davolashda keng qo'llaniladi. So'nggi yillarda ichak mikrobiotasi mezbon metabolizmi va immunitetni tartibga solish uchun asosiy markazga aylandi va uning dorilar bilan o'zaro ta'sir qilish mexanizmi tadqiqot nuqtasiga aylandi. Oktreotid ichak mikrobiotasi va uning metabolitlari tarkibiga (masalan, qisqa zanjirli yog 'kislotalari, safro kislotalari, lipopolisakkaridlar va boshqalar) sezilarli ta'sir ko'rsatishi mumkin, bu esa ichak gormonlari sekretsiyasini tartibga solish, ichak mikro muhitini o'zgartirish va mikroorganizmlarning metabolik yo'llariga bevosita ta'sir ko'rsatishi mumkin.
Oktreotid asetatning farmakologik xususiyatlari va ta'sir qilish mexanizmi
Dorilarning kimyoviy tuzilishi va retseptorlarning selektivligi
Oktreotid tabiiy somatostatinning oktapeptid hosilasi bo'lib, uning yarim umrini tsiklik tuzilish orqali barqarorlashtiradi (vena ichiga yuborish uchun taxminan 1,5 soat va teri ostiga yuborish uchun 2{4}}3 soat). Uning kimyoviy tuzilishi D-fenilalanin va L-ornitin kabi tabiiy bo'lmagan aminokislotalarni o'z ichiga oladi, bu uning somatostatin retseptorlari (SSTR) bilan bog'lanish yaqinligini sezilarli darajada oshiradi. Inson tanasida SSTR ning beshta kichik turi (SSTR1-5) mavjud va oktreotid SSTR2 va SSTR5 uchun tabiiy somatostatinga qaraganda ancha yuqori selektivlikka ega. Bu xususiyat uni o'sish gormoni (GH), glyukagon, insulin va oshqozon-ichak peptidlari sekretsiyasini inhibe qilishda yanada samarali va barqaror qiladi.
Asosiy farmakologik ta'sir
Oktreotid SSTRni faollashtiradi, adenilat siklaza faolligini inhibe qiladi va hujayra ichidagi cAMP darajasini pasaytiradi, shu bilan gormonlar sekretsiyasining signalizatsiya yo'lini bloklaydi. Uning klinik ko'rsatkichlari quyidagilarni o'z ichiga oladi:
Akromegali: GH ning ortiqcha sekretsiyasini inhibe qilish va o'sma hajmini kamaytirish;
Neyroendokrin o'smalar: karsinoid sindromni (qizarish, diareya), VIP o'sma bilan bog'liq diareya va glyukagonoma sindromini engillashtiradi;
Oshqozon-ichak va oshqozon osti bezi faoliyatini tartibga solish: oshqozon osti bezi ekzokrin sekretsiyasini kamaytiradi, oshqozon kislotasi sekretsiyasini inhibe qiladi va oshqozon bo'shatishini kechiktiradi.
Metabolik va ajralib chiqish yo'llari
Oktreotid asosan buyraklar orqali chiqariladi (taxminan 30% -40% asl shaklida), qolgan qismi esa jigar orqali metabollanadi. Uning metabolitlari (masalan, deaminatsiyalangan oktreotid) hali ham ba'zi biologik faollikni saqlab qoladi, ammo ularning klinik ahamiyati cheklangan. Shunisi e'tiborga loyiqki, oktreotidning metabolik jarayoniga ichak mikrobiotasi ta'sir qilishi mumkin, bu dori mikrobiotalarining o'zaro ta'sirining yopiq doirasini hosil qiladi.
Ichak mikrobiotasiga bevosita ta'sir qiladi
Bakteriyalarning ko'payishini inhibe qilishning bevosita mexanizmi
Oziqlanish raqobati va metabolik inhibisyon
Oktreotid oshqozon osti bezi fermenti sekretsiyasini inhibe qilish va ichakdagi ozuqa moddalarining (masalan, uglevodlar va oqsillar) mavjudligini kamaytirish orqali bakteriyalar o'sishini bilvosita cheklaydi. Masalan, saraton kabi sindromi bo'lgan bemorlarda oktreotid ichak pH darajasini pasaytirishi va Clostridium perfringens kabi gidroksidi muhitni talab qiluvchi patogen bakteriyalarning ko'payishini inhibe qilishi mumkin. Bundan tashqari, oktreotid mikrobiotadagi asosiy metabolik fermentlarni, masalan, - glyukuronidazani to'g'ridan-to'g'ri inhibe qilishi mumkin, bu esa toksin ishlab chiqarishni kamaytiradi.
Antibakterial peptidga o'xshash ta'sir
Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, oktreotid to'g'ridan-to'g'ri bakterial hujayra membranalarini himoya qiluvchi omillar kabi mikroblarga qarshi peptidlarning funktsiyasini taqlid qilish orqali buzishi mumkin. Misol uchun, in vitro tajribalarida Staphylococcus aureus va Escherichia coli ga qarshi oktreotidning minimal inhibitiv kontsentratsiyasi (MIC) mos ravishda 16 mkg / ml va 32 mkg / ml ni tashkil etdi va uning ta'sir qilish mexanizmi hujayra membranasining lipid qatlamining buzilishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Bakterial yopishqoqlikni inhibe qilish
Oktreotid ichak epitelial hujayralari yuzasida adezyon molekulalarining (masalan, integrinlar) ifodasini pasaytiradi, patogen bakteriyalarning (masalan, Helicobacter pylori) kolonizatsiyasini kamaytiradi. Hayvon modellarida oktreotid bilan oldindan davolash-salmonella infektsiyasidan keyin ichak mikrobiotalarining translokatsiya tezligini sezilarli darajada kamaytirdi.
Klinik dalillar: Mikrob tarkibidagi o'zgarishlar
Neyroendokrin o'smalari bo'lgan bemorlar
Karsinoid sindromi bilan og'rigan bemorlarning kohort tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, oktreotid bilan 6 oylik davolashdan so'ng, ichak mikrobiotasida Firmicutes va Bacteroides nisbati (F / B nisbati) sezilarli darajada kamaydi, butirat ishlab chiqaruvchi bakteriyalar (masalan, Roseburia) ko'pligi kamaydi va Enterobacteria kabi patogenlarning nisbiy ko'pligi oshdi. Mikrobiotaning bu disbiyozi oktreotid tufayli ichak motorikasining pasayishi va safro kislotasi metabolizmidagi o'zgarishlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Portal gipertenziyasi bo'lgan sirozli bemorlar
Oktreotid asetat eritmasiodatda qizilo'ngach va oshqozon varikozlaridan qon ketishini nazorat qilish uchun ishlatiladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, oktreotiddan qisqa{1}}muddatli foydalanish (48 soat) ichak mikrobiota xilma-xilligini kamaytirishi mumkin, bu bakterioidlarning kamayishi va proteobakteriyalarning ko'payishi bilan namoyon bo'ladi.
Hayvonlar tajribasini tekshirish
Semirib ketgan sichqoncha modelida oktreotid aralashuvi ichakdagi Akkermansia muciniphila (metabolik salomatlik bilan ijobiy bog'liq bo'lgan musinni buzuvchi bakteriya) ko'pligini sezilarli darajada kamaytirdi, shu bilan birga Desulfovibrio kabi lipopolisakkarid (LPS) ishlab chiqaruvchi bakteriyalar ulushini oshirdi. Ushbu o'zgarishlar oktreotidning musin sekretsiyasini inhibe qilish va ichak motorikasini sekinlashtirish mexanizmiga mos keladi.
Ichak mikrobiotasi metabolitlariga bilvosita ta'sir
Qisqa zanjirli yog 'kislotalarining metabolik regulyatsiyasi (SCFAs)
SCFA hosil bo'lishini kamaytirish mexanizmi
SCFAlar (masalan, sirka kislotasi, propion kislotasi va butir kislotasi) ichak mikrobiotasi tomonidan fermentlangan xun tolasining asosiy mahsuloti bo'lib, yallig'lanishga qarshi, immunitetni tartibga solish va ichak to'siqlarining yaxlitligini saqlash funktsiyalariga ega. Oktreotid quyidagi yo'llar orqali SCFA hosil bo'lishini inhibe qiladi:
Mikrobial fermentatsiya qobiliyatini inhibe qilish: Oktreotid oshqozon osti bezi fermenti sekretsiyasini pasaytiradi, ichakda fermentatsiya qilinadigan uglevodlar (kraxmal va tsellyuloza kabi) mavjudligini kamaytiradi va mikroblar jamoasi tomonidan SCFA ishlab chiqarish uchun substrat ta'minotini bevosita cheklaydi.
Mikrob tarkibining o'zgarishi: Oktreotid tufayli butirat ishlab chiqaruvchi bakteriyalarning (masalan, Faecalibacterium prausnitzii) kamayishi butirat ishlab chiqarishning pasayishiga olib keladi. Karsinoid sindromi bo'lgan bemorlarda oktreotid bilan 6 oylik davolanishdan keyin najasli butirik kislota konsentratsiyasi 30% -40% ga kamaydi.
Musin degradatsiyasini inhibe qilish: Akkermansia muciniphila kabi musinni buzuvchi bakteriyalarning kamayishi, o'rnini bosuvchi uglerod manbai sifatida xost musinidan foydalanish samaradorligini pasaytiradi va SCFA hosil bo'lishini yanada inhibe qiladi.
SCFAni kamaytirishning klinik ahamiyati
SCFA etishmovchiligi turli kasalliklar bilan bog'liq, jumladan:
Ichak to'sig'ining shikastlanishi: Butir kislotasi yo'g'on ichak epiteliya hujayralari uchun asosiy energiya manbai bo'lib, uning kamayishi ichak o'tkazuvchanligini oshiradigan qattiq birikma oqsillari (Okcludin va ZO-1 kabi) ifodasining pasayishiga olib kelishi mumkin.
Yallig'lanish reaktsiyasining kuchayishi: SCFA G proteini bilan bog'langan retseptorini (GPR41/43) faollashtirish orqali NF - κ B signalizatsiya yo'lini inhibe qiladi, bu LPS tomonidan qo'zg'atilgan tizimli yallig'lanish reaktsiyasini kuchaytirishi mumkin.
Metabolik kasalliklar: propion kislotasi ichak miya o'qi orqali ishtahani tartibga solishi mumkin va uning kamayishi shishiradi va erta to'yinganlik kabi oktreotid tomonidan qo'zg'atilgan oshqozon-ichak simptomlarini kuchaytirishi mumkin.
Safro kislotasi (BA) metabolizmini tartibga solish
BA siklining o'zgarishi mexanizmi
Safro kislotalari xolesterin almashinuvining yakuniy mahsuloti bo'lib, ular ichak mikrobiotasi tomonidan deoksixol kislotasi va litoxolik kislota kabi ikkilamchi o't kislotalarini hosil qilish uchun o'zgartiriladi. Oktreotid BA metabolizmiga quyidagi yo'llar orqali ta'sir qiladi:
Safro sekretsiyasini inhibe qilish: Oktreotid xoletsistokinin (CCK) sekretsiyasini inhibe qiladi, o't pufagining bo'shalishini kamaytiradi va ichakdagi birlamchi o't kislotalari (masalan, xolat kislotasi va chenodeoksixol kislotasi) kontsentratsiyasining pasayishiga olib keladi.
Mikrobiotada o't kislotasi metabolizmi fermentlarining faolligini o'zgartirish: Oktreotid ichakdagi 7 - dehidroksilaza (birlamchi o't kislotalarini ikkilamchi o't kislotalariga aylantirish uchun mas'ul) ekspressiyasini pasaytiradi, deoksixol kislotasi ishlab chiqarishni kamaytiradi. Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalarda oktreotid aralashuvi najasdagi ikkilamchi safro kislotalarining ulushini 60% dan 35% gacha kamaytirdi.
Farnesol X retseptorini faollashtirish (FXR): Birlamchi o't kislotalari (masalan, o't kislotalari) FXR ning tabiiy ligandlari bo'lib, ularning kamayishi FXR-FGF15/19 o'qi orqali jigar o't kislotasi sintezini inhibe qilishi va salbiy teskari aloqa regulyatsiyasini shakllantirishi mumkin.
BA metabolik o'zgarishlarning klinik ahamiyati
BA metabolik kasalliklar quyidagi kasalliklar bilan bog'liq:
Lipidlarning so'rilishining buzilishi: o't kislotasi etishmovchiligi yog'ning etarli darajada emulsifikatsiyasiga olib keladi, bu oktreotid bilan bog'liq diareya va to'yib ovqatlanmaslikni kuchaytirishi mumkin.
Jigar shikastlanishi xavfining oshishi: ikkilamchi o't kislotalari (masalan, deoksixol kislotasi) sitotoksiklikka ega va ularning kamayishi o't kislotasi-induktsiyasi bilan gepatotsitlar apoptozi xavfini kamaytirishi mumkin; Ammo birlamchi safro kislotalarining to'planishi FXR faollashuvi orqali jigar fibrozini kuchaytirishi mumkin.
Mikrobiotaning kuchaygan disbiyozi: BA mikrobiota tarkibini tartibga soluvchi muhim signal molekulasi bo'lib, uning mutanosib o'zgarishi opportunistik patogenlarning (masalan, Enterobacteriaceae) kengayishiga olib kelishi mumkin.
Lipopolisakkarid (LPS) va yallig'lanishni tartibga solish
LPS ishlab chiqarishni ko'paytirish mexanizmi
LPS gram-manfiy bakteriyalar hujayra devorining asosiy komponenti bo'lib, uning qon oqimiga chiqishi tizimli yallig'lanish reaktsiyalarini qo'zg'atishi mumkin. Oktreotid quyidagi yo'llar bilan LPS darajasini oshirishi mumkin:
Ichak to'sig'ining shikastlanishi: Oktreotid musin sekretsiyasini va SCFA ishlab chiqarishni inhibe qiladi, ichakning jismoniy to'siqlarini (masalan, shilliq qavat) va kimyoviy to'siqni (masalan, mikroblarga qarshi peptidlar) zaiflashtiradi va LPS translokatsiyasini rag'batlantiradi.
Mikrobial disbiyoz: Oktreotid tomonidan qo'zg'atilgan LPS ishlab chiqaruvchi bakteriyalarning (masalan, Enterobacteriaceae va Bacteroides kabi) nisbiy ko'pligi LPS ishlab chiqarishni bevosita oshiradi. Sirozli bemorlarda oktreotid bilan davolash qondagi LPS kontsentratsiyasini 20% -30% ga oshiradi.
Immunosupressiya: Oktreotid toll kabi 4-retseptor (TLR4) ekspressiyasini inhibe qilish orqali xostning LPSni tozalash qobiliyatini zaiflashtiradi va "yuqori LPS past klirensi" ayanchli tsiklini hosil qiladi.
LPS ortishining klinik ahamiyati
LPS darajasining oshishi quyidagi asoratlar bilan bog'liq:
Tizimli yallig'lanish reaktsiyasi sindromi (SIRS): neyroendokrin o'smalari bo'lgan bemorlarda,oktreotid asetat eritmasiqo'zg'atilgan LPS translokatsiyasi qizarish va diareya kabi simptomlarni kuchaytirishi mumkin.
Insulin qarshiligi: LPS IKK /NF - KB B yo'lini faollashtirish orqali insulin signalining uzatilishiga xalaqit beradi, bu oktreotidning gipoglikemik ta'siriga qisman qarshi turishi mumkin (garchi oktreotidning o'zi qon glyukozasini bevosita tartibga solmasa ham).
Jigar shikastlanishi: LPS{0}}TLR4 o'qi Kupffer hujayralarini faollashtiradi,{2}}TNF - va IL-6 kabi yallig'lanish omillarini chiqaradi va jigar fibrozi jarayonini tezlashtiradi.
Issiq teglar: Oktreotid asetat eritmasi, Xitoyning oktreotid asetat eritmasi ishlab chiqaruvchilari, etkazib beruvchilari
