Ipamorelin in'ektsiyasi

O'sish gormoni etishmovchiligi (GHD) - oldingi gipofiz bezidan o'sish gormoni (GH) etarli darajada ajralmasligi natijasida yuzaga keladigan endokrin kasallik bo'lib, bu bolalarda o'sishning kechikishi va kattalarda jismoniy funktsiyalarning pasayishi kabi bir qator fiziologik kasalliklarga olib kelishi mumkin. Rekombinant inson o'sish gormoni (rhGH) GHD ni klinik davolash uchun asosiy dori hisoblanadi, lekin ba'zi bemorlarda yomon terapevtik javob va zaif bag'rikenglik kabi muammolar mavjud.

Past endokrin shovqin va yuqori xavfsizlik

Hexarelin kabi an'anaviy GHRPlardan farqli o'laroq, u GHS{0}}R1a retseptorlari bilan bog'lanishi mumkin va luteinizatsiya qiluvchi gormon (LH), follikulani ogohlantiruvchi gormon (FSH) va kortizol kabi boshqa gipofiz gormonlarining sekretsiyasiga deyarli hech qanday ta'sir ko'rsatmaydi, an'anaviy gormonlar darajasining buzilishi va erkaklarda yuzaga kelishi mumkin bo'lgan nojo'ya reaktsiyalarning oldini oladi.

Fiziologik sekretsiya rejimini yanada mustahkam samaradorlik bilan taqlid qilish

rhGH ekzogen qo'shimcha bo'lib, inson GH ning fiziologik pulsatsiyalanuvchi sekretsiya ritmini taqlid qilish qiyin. Biroq, u gipofiz bezini pulsatsiyalanuvchi GH sekretsiyasini ishlab chiqarishni rag'batlantirishi mumkin, bu tananing normal endokrin tartibga solish mexanizmiga ko'proq mos keladi.

Qulay boshqaruv va yaxshi bag'rikenglik

U teri ostiga yuboriladi, in'ektsiyadan 15-30 minut o'tgach, maksimal plazma kontsentratsiyasiga etadi, yarim yemirilish davri taxminan 2 soatni tashkil qiladi. Kuniga bir yoki ikki marta qabul qilish davolanish ehtiyojlarini qondirishi mumkin. Uning salbiy reaktsiyalarining aksariyati engil va o'tkinchi bo'lib, asosan inyeksiya joyida engil qizarish, shishish va vaqtinchalik ko'ngil aynish sifatida namoyon bo'ladi, 5% dan kam kasallanish darajasi, bu rhGHga qaraganda ancha past. Bemorlarda yaxshi tolerantlik va davolashga yuqori muvofiqlik mavjud.

Samaradorlikni baholash ko'rsatkichlari

Klinik jihatdan bemorning GH darajasini va insulinga o'xshash-o'sish omili-1 (IGF-1) darajasini muntazam ravishda kuzatib borish kerak (IGF-1 GH ta'sirining asosiy vositachisi bo'lib, GH ning biologik faolligini aks ettirishi mumkin). Shu bilan birga, o'sish va rivojlanish ko'rsatkichlari (bolalarda bo'y va vaznning o'sish sur'ati), jismoniy funktsiya ko'rsatkichlari (mushaklar massasi, tana yog'i darajasi, kattalarda suyak mineral zichligi) va hayot sifati ko'rsatkichlari bilan birgalikda terapevtik ta'sir har tomonlama baholanadi. Agar IGF-1 darajasi hali ham standartlarga javob bermasa, 3 oylik davolanishdan keyin tegishli davolanishni sozlash mumkin. shifokor.

1990-yillarda oʻsish gormoni-Releasing peptidlar (GHRPs) sohasidagi tadqiqotlar jadal rivojlanish davriga kirdi. O'sha paytda mavjud bo'lgan GHRP preparatlari (masalan, Hexarelin) o'sish gormoni (GH) sekretsiyasini rag'batlantirishi mumkin edi, ammo cheklovlarga ega edi, shu jumladan kuchli endokrin shovqin va qisqa yarim umr, ularning klinik qo'llanilishini cheklaydi.

Shu fonda farmatsevtika kompaniyalari yuqori o'ziga xoslik va kam nojo'ya ta'sirlarga ega bo'lgan GHRP ning yangi turini ishlab chiqishga qaratilgan maxsus ilmiy-tadqiqot loyihalarini boshladilar va shu tariqa uni kashf qilishni boshladilar. Uning asosiy ilmiy-tadqiqot ishlarining maqsadi an'anaviy dori vositalarining cheklovlarini buzish, GH sekretsiyasini aniq tartibga solish va boshqa gipofiz gormonlariga ta'sirini kamaytirish edi.

Molekulyar tuzilmani skrining va optimallashtirish

Ilmiy-tadqiqot guruhi qattiq{0}}fazali sintez yordamida bir nechta polipeptid molekulyar kutubxonalarini yaratdi va o‘sish gormoni sekretagogi 1a retseptorining (GHS-R1a) bog‘lanish xususiyatlariga asoslanib, yuqori{1}}o‘tkazuvchanlik skriningini o‘tkazdi. Nihoyat, u pentapeptid strukturasi sifatida aniqlandi (Aib-Uning-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH₂). 2-aminoizobutirik kislota (Aib) ning kiritilishi molekulyar barqarorlikni sezilarli darajada yaxshiladi va yarim umrni uzaytirdi, D-2-naftilalanin (D-2-Nal) esa GHS-R1a ga o'ziga xos bog'lanish qobiliyatini oshirdi.

Erta farmakologik faollikni tekshirish

Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalar shuni tasdiqladiki, u gipofiz bezidan GH sekretsiyasini luteinlashtiruvchi gormon va kortizol kabi boshqa gormonlar bilan sezilarli darajada aralashmasdan rag'batlantirishi mumkin. Bu xususiyat an'anaviy GHRPlarning asosiy nuqsonini qopladi. 20-asr oxirida,ipamoreliniin'ektsiyaDastlabki klinikagacha bo'lgan tadqiqotlarni yakunladi va uning xavfsizligi va samaradorligi dastlab tekshirildi va keyingi klinik qo'llash tadqiqotlari uchun asos yaratdi.

Asosiy jismoniy xususiyatlar

Bu sintetik pentapeptid birikmasi bo'lib, oqdan oppoq rangga{0}}bo'sh kukun ko'rinishida hidsiz, ta'msiz va yaxshi suyuqlikka ega bo'lib, formulani qayta ishlash uchun qulaydir. Uning molekulyar og'irligi 647,75 Da, izoelektrik nuqtasi taxminan 8,2 va kuchli gidrofillikka ega. Suv, oddiy sho'r suv va 5% glyukoza in'ektsiyasi kabi qutbli erituvchilarda oson eriydi, eruvchanligi 10 mg / ml dan ortiq; metanol va etanol kabi quyi spirtlarda ozgina eriydi va efir va xloroform kabi qutbsiz organik erituvchilarda deyarli erimaydi. Ushbu eruvchanlik xususiyati uni suvli in'ektsiya formulalarini tayyorlash uchun qulayroq qiladi.

Kristal tuzilishi nuqtai nazaridan, u odatda suvli etanol eritmalaridan kristallanganda, kristall zichligi taxminan 1,32 g / sm³ bo'lgan ortorombik kristallarni hosil qiladi. Kristalli shakl saqlash va qayta ishlash jarayonida uning yaxshi barqarorligiga hissa qo'shadi, chunki amorf shakllar namlikni singdirish va degradatsiyaga ko'proq moyil bo'ladi. Bundan tashqari, u D-konfiguratsion aminokislota qoldiqlari (D-2-Nal va D-Phe) mavjudligi sababli zaif optik faollikni namoyish etadi, o'ziga xos optik aylanish +12.5 darajadan +14.5 darajagacha (c=1, suv 25 daraja), bu konfiguratsiyaning mustahkamligi va konfiguratsiyasi sifatini nazorat qilishda asosiy ko'rsatkich hisoblanadi.

Kimyoviy barqarorlik va buzilish xususiyatlari

Murakkab sezilarli darajada pH-bog'liq, kislotali va kuchsiz kislotali muhitda eng yaxshi barqarorlik pH 4,0-6,0. Ushbu diapazonda 24 soat davomida xona haroratida joylashtirilganda samaradorlikni saqlash darajasi 95% dan ko'proqqa yetishi mumkin; kuchli kislotali sharoitda (pH＜3,0) yoki ishqoriy sharoitda (pH＞8,0) u faol bo'lmagan aminokislotalar bo'laklarini hosil qilib, samaradorlikning tez pasayishiga olib keladigan peptid bog'lanish gidroliziga moyil bo'ladi. Shu bilan birga, u harorat va kislorodga sezgir, xona haroratida osongina oksidlanadi va parchalanadi va yorug'lik degradatsiya jarayonini tezlashtiradi. Shuning uchun saqlash muhitining harorati, namligi va yorug'lik sharoitlarini qat'iy nazorat qilish kerak.

Ayniqsa,ipamoreliniin'ektsiyabiologik matritsalarda peptidazalar ta’sirida parchalanishga ham sezgir, lekin uning tuzilishiga tabiiy bo‘lmagan aminokislota Aib (2-aminoizobutirik kislota) kiritilganligi sababli uning fermentativ gidrolizga chidamliligi tabiiy peptidlarga qaraganda ancha yuqori. Ushbu strukturaviy modifikatsiya peptid zanjirining endogen proteazlar tomonidan tan olinishi va ajralishini kamaytiradi va uning in vivo yarim umrini uzaytiradi. Nopoklikni nazorat qilish nuqtai nazaridan, asosiy texnologik aralashmalarga kesilgan peptidlar (bir yoki bir nechta aminokislotalar qoldig'i yo'qolgan) va oksidlangan mahsulotlar (fenilalanin yoki naftilalanin yon zanjirlarining oksidlanishi) kiradi, ular xavfsizlik va samaradorlikni ta'minlash uchun farmatsevtika darajasidagi mahsulotlarda har biri 0,5% dan kam bilan qat'iy cheklangan.