Lesirelin asetatsomatostatin retseptorlari ligandlari (SRLs) sinfiga mansub somatostatinning sun'iy ravishda sintez qilingan oktapeptid analogidir. Uning kimyoviy formulasi C59H84N16O12, molekulyar og'irligi 1096,34 va CAS ro'yxatga olish raqami 108736-35-2. Preparat Frantsiyada Ipsen Pharma Biotech Sas tomonidan ishlab chiqilgan va uning savdo nomi Somatuline Depot. U birinchi marta 2005 yil fevral oyida Evropa Ittifoqida bozor uchun tasdiqlangan, 2007 yil avgust oyida AQSh FDA tomonidan tasdiqlangan va 2007 yil dekabr oyida Xitoyda akromegaliyani davolash uchun tasdiqlangan.
Bizning mahsulot shakli
Lecirelin COA
Lesirelin asetathozirda somatostatinning muvaffaqiyatli ishlab chiqilgan birinchi barqaror{0}}formulasidir va uzoq{1}}tasir qiluvchi somatostatin (SM) oktapeptid analogidir. Bu ko'plab endokrin, neyroendokrin, ekzokrin va parakrin funktsiyalar uchun peptid inhibitori. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, u birinchi navbatda o'z ta'sirini somatostatin retseptorlari (SMR) bilan bog'lash orqali amalga oshirishi mumkin, bu periferik (gipofiz va oshqozon osti bezi) SMRlarga yaxshi yaqinlik va markaziy retseptorlarga nisbatan zaifroqdir.
1. Prostata saratoni
Prostata saratonini davolash sohasida asta-sekin paydo bo'ladi va uning potentsial terapevtik qiymati doimiy ravishda o'rganiladi va tan olinadi.
Suyak metastazining og'rig'i:
Prostata saratoni bilan og'rigan bemorlar ko'pincha suyak metastazini boshdan kechirishadi va suyak metastazlari tufayli kelib chiqqan og'riq bemorning hayot sifatiga va kundalik faoliyat qobiliyatiga jiddiy ta'sir qiladi. Bifosfonatlarning kombinatsiyasi suyak metastazlari og'rig'ini engillashtirish uchun samarali davolash usulini ta'minlaydi. Bifosfonatlar osteoklastlarning faolligini inhibe qilishi, suyak rezorbsiyasini kamaytirishi, suyak kuchini oshirishi va sinish kabi suyak bilan bog'liq hodisalar (SRE) paydo bo'lishining oldini olishi mumkin. Sirka kislotasi lanrelitid to'g'ridan-to'g'ri o'simtaga qarshi ta'sirga ega bo'lishidan tashqari, suyak metabolizmi bilan bog'liq omillarning ifodasini tartibga solish orqali suyak metastazlari joylarining mikro muhitini ham yaxshilashi mumkin. Ikkalasining kombinatsiyasi sinergik ta'sir ko'rsatishi mumkin, bu suyak og'rig'ini engillashtirishni sezilarli darajada oshiradi, suyak bilan bog'liq hodisalarning chastotasini kamaytiradi va bemorlarning og'rig'ini engillashtiradi.
2. ko'krak bezi saratoni
Ko'krak bezi saratonini davolash bo'yicha tadqiqotlar ham ma'lum yutuqlarga erishdi va ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan bemorlar uchun ko'proq davolash imkoniyatlarini taqdim etdi.
Suyak metastazini davolash:
Ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan bemorlar ham suyak metastaziga moyil bo'lib, suyak og'rig'i va sinish kabi jiddiy asoratlarga olib kelishi mumkin va bemorlarning hayot sifatiga jiddiy ta'sir qiladi. Suyak rezorbsiyasiga qarshi dorilar bilan kombinatsiya ko'krak saratonining suyak metastazini boshqarishning samarali strategiyasidir. Zoledronik kislota kabi suyak rezorbsiyasiga qarshi dorilar osteoklastlarning faolligini inhibe qilishi, suyak rezorbsiyasini kamaytirishi va suyak kuchini oshirishi mumkin. Oʻsimtaga qarshi taʼsiridan tashqari, u suyak metabolizmi muvozanatini tartibga solishi, suyak shakllanishini ragʻbatlantirishi, suyak rezorbsiyasiga qarshi dorilar bilan sinergiya qilishi, suyak ogʻrigʻini yaxshiroq yengillashtirishi, sinishlarning oldini olishi va bemorlarning oʻz-oʻziga xizmat qilish-qobiliyatini oshirishi mumkin.
Kombinatsiyalangan terapiyaning potentsiali: sinergetik kuchaytirish strategiyasi
Boshqa dorilar bilan kombinatsiya terapevtik samaradorlikni sezilarli darajada oshirishi, davolash ko'rsatkichlarini kengaytirishi va turli kasalliklarni davolashda yangi yutuqlarga olib kelishi mumkin.
Maqsadli dorilar bilan birlashtirilgan
Misol uchun, lanrelitid asetat va everolimusning kombinatsiyasi rivojlangan oshqozon-ichak pankreatik neyroendokrin o'smalarini (GEP NETs) davolashda ajoyib natijalarga erishdi. Everolimus o'simta hujayralarining o'sishi va ko'payishini inhibe qilishi mumkin bo'lgan maqsadli rapamitsin oqsilining (mTOR) sutemizuvchilar inhibitoridir. O'sish gormoni va insulin kabi o'sish omili-1 (IGF-1) kabi o'sish omillari sekretsiyasini inhibe qilish orqali o'simta hujayralarining o'sish muhiti tartibga solinadi. Ikkalasining kombinatsiyasi sinergik ta'sir ko'rsatishi mumkin, bu o'simta hujayralarining o'sishi va metastazini ko'p jihatdan inhibe qiladi. ELECT tadqiqoti natijalari shuni ko'rsatadiki, bu kombinatsiyalangan terapiya bemorlarning progressiv omon qolishini (PFS) sezilarli darajada 16,5 oygacha uzaytirishi mumkin, bu esa ilg'or GEP NET bemorlari uchun yanada samarali davolash variantini ta'minlaydi.
Kimyoterapiya bilan birgalikda
Kimyoterapiya kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratonini davolashda keng qo'llaniladigan davolash usullaridan biridir, ammo kimyoterapiya preparatlari ko'pincha ko'ngil aynishi, qusish va shilliq qavatning yallig'lanishi kabi bir qator salbiy reaktsiyalarni keltirib chiqaradi, bu esa bemorning hayot sifatiga va davolanishga rioya qilishga jiddiy ta'sir qiladi. Kimyoterapiya preparatlari bilan birgalikda foydalanish noyob afzalliklarga ega bo'lishi mumkin. U oshqozon-ichak shilliq qavatini himoya qilishi, kimyoterapiya dori-darmonlarining oshqozon-ichak shilliq qavatiga zararini kamaytirishi va shu bilan kimyoterapiya natijasida kelib chiqadigan ko'ngil aynishi, qusish va shilliq qavatning yallig'lanishi- chastotasi va og'irligini kamaytiradi. Bu bemorlarga kimyoterapiyani yaxshiroq toqat qilish imkonini beradi, kimyoterapiyaning silliq rivojlanishini ta'minlaydi va davolash samaradorligini oshiradi.
Immunoterapiya bilan birgalikda
Immunoterapiya so'nggi yillarda o'smalarni davolash sohasida katta yutuqdir. PD-1/PD-L1 ingibitorlari kabi immun nazorat nuqtasi ingibitorlari tananing immun tizimini faollashtirishi va immun hujayralarining o'simta hujayralariga o'ldirish ta'sirini kuchaytirishi mumkin. Immunoterapiya preparatlari bilan kombinatsiya o'simta mikro muhitida immun hujayra funktsiyasini tartibga solish orqali PD-1 / PD-L1 ingibitorlarining samaradorligini yanada oshirishi mumkin. O'simta mikro muhitida immun hujayralarining faolligi va funktsiyasini inhibe qiluvchi, o'simta hujayralariga immun nazoratidan qochishga imkon beruvchi turli xil immunosupressiv hujayralar va omillar mavjud. Ushbu immunosupressiv hujayralar va omillarning ifodasini tartibga solish orqali o'simta mikromuhitining immunitet holatini yaxshilash, immunitet hujayralarini tanib olish va o'simta hujayralarini o'ldirishga yordam berish va immunoterapiya samaradorligini oshirish mumkin.
Tadqiqot va ishlanmalar va kashfiyotlar foni
Tadqiqot va rivojlanish foni: GnRH asosidagi reproduktiv tartibga solish mexanizmi
Bu sintetik gonadotropin{0}}relizing gormoni (GnRH) analogidir. GnRH gipotalamus tomonidan chiqariladigan peptid gormoni bo'lib, oldingi gipofiz bezidan follikullarni ogohlantiruvchi gormon (FSH) va luteinizatsiya qiluvchi gormon (LH) chiqarilishini rag'batlantirish orqali jinsiy bezlarning rivojlanishi va reproduktiv siklni tartibga soladi. Hayvonlarning ko'payishi sohasida GnRH analoglarini ishlab chiqish quyidagi muammolarni hal qilishga qaratilgan:
Tuxumdon disfunktsiyasi:
Sigir tuxumdonining follikulyar kistalari kabi ovulyatsiya buzilishiga va reproduktivlik darajasining pasayishiga olib keladi.
Reproduktiv sikllarni sinxronlashtirish:
Sun'iy urug'lantirish samaradorligini oshirish va chorvachilik mahsulotlarini optimallashtirish.
Gormon terapiyasining cheklovlari:
Tabiiy GnRH qisqa yarim umrga ega va tez-tez in'ektsiyalarni talab qiladi, sintetik analoglar esa strukturaviy o'zgarishlar orqali ta'sir muddatini uzaytirishi mumkin.
Kashfiyot jarayoni: Tabiiy GnRH dan Lecirelinga optimallashtirish
Tabiiy GnRH ni aniqlash:
1971 yilda Schally va Guillemin jamoasi birinchi marta cho'chqalar gipotalamusidan GnRH ni ajratib olishdi va uning dekapeptid tuzilishini aniqladilar (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2). Ushbu kashfiyot sintetik analoglarni o'rganish uchun asos yaratdi.
Strukturaviy o'zgartirish va faoliyatni optimallashtirish:
Tabiiy GnRH ning aminokislota qoldiqlarini almashtirish yoki o'zgartirish orqali olimlar turli xil analoglarni ishlab chiqdilar:
Uning aminokislotalar ketma-ketligi H-Pyr-His{2}}Trp-Ser-Tyr-D-Gly (tBu) - Leu-Arg-Pro-NHEt, bu yerda:
D-Gly (tBu):
D{0}}tipli glitsinning uchinchi darajali butil modifikatsiyasi uning fermentativ gidrolizga chidamliligini oshiradi.
Pro NHEt:
Prolinning etillanish modifikatsiyasi ta'sir qilish vaqtini uzaytiradi.
Hayvonlar tajribasini tekshirish:
Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, n sigir preovulyatsion follikullarining qisqarish chastotasini sezilarli darajada oshirishi, follikullarning kamolotini va ovulyatsiyasini rag'batlantirishi mumkin. Misol uchun, gibrid sigirlarda sun'iy urug'lantirishdan keyin 7-kuni in'ektsiya homiladorlik darajasini oshirishi va qon zardobidagi progesteron darajasini tartibga solishi mumkin.
Ar-ge bosqichi: laboratoriyadan klinik qo'llashgacha
Sintetik GnRH analoglarini (masalan, Buserelin va Triptorelin) tadqiq qilish va ishlab chiqish strukturaviy o'zgarishlarning faollikka ta'sirini tasdiqladi va dastlabki sintez va in vitro faollik skriningi o'tkazildi.
Sigir tuxumdonining follikulyar kistalarini davolash uchun tasdiqlangan, chorvachilikda reproduktiv boshqaruvning muhim vositasiga aylandi.
Tadqiqot otlar va cho'chqalar kabi boshqa hayvonlarga ham, ularning ovulyatsiyani qo'zg'atishda va estrusni sinxronlashtirishda qo'llanilishini o'rganish uchun mo'ljallangan.
Asosan veterinariya tibbiyotida qo'llanilsa-da, uning tarkibiy optimallashtirish strategiyasi inson GnRH analoglarini (masalan, prostata saratonini davolashda ishlatiladigan Degarelix) rivojlanishiga ilhomlantirdi.
Tayyorlash usuli:
Rink amid qatronidagi Fmoc himoya guruhini olib tashlaganingizdan so'ng, birinchi aminokislota Fmoc Thr (tBu) an'anaviy ulanish orqali qatronga yuklanadi. Qatronni yuving, Fmoc himoya guruhini olib tashlang va ikkinchi ulanishni boshlash uchun ikkinchi aminokislota Fmoc Cys (Acm) ni kiriting. Birinchidan, TBTU/HOBt yordamida Fmoc tomonidan himoyalangan aminokislotalarni faollashtiring va keyin organik asoslar sifatida diizopropiletilamin yoki metil piridin yordamida ulanishni amalga oshiring (ulanish tugallanganligini aniqlash uchun inden keton tajribasi bilan ko'rsatilgan). Qatronni yuving va hajmi bo'yicha 20% piperidinni o'z ichiga olgan DMF eritmasi yordamida a-amindagi Fmoc guruhlarini olib tashlang (p). Peptidlar ketma-ketligiga ko'ra, yuqoridagi amallarni har safar turli aminokislotalar bilan takrorlang [ishlatiladigan barcha aminokislotalar Fmoc-N bilan himoyalangan; Tyr(tBu), Lys(Boc), Thr(tBu), Cys(Trt). Qatronlar DMF bilan yuviladi va keyin DCM bilan changyutgich bilan quritiladi. Kislota sezgir himoya guruhlarini olib tashlash va peptidni qatrondan ajratish uchun 95% (p) TFA, 2,5% (p) TIS va 2,5% (p) EDT o'z ichiga olgan hal qiluvchi bilan yuving. Mahsulotni cho'ktirish uchun efir qo'shing, filtrlang va vakuum bilan quriting. C18 teskari fazali yuqori samarali-suyuqlik xromatografiyasi ustuni yordamida tozalash. Xona haroratida kuchli aralashtirish bilan teng miqdorda yodoasetik kislota eritmasini qo'shing (ortiqcha yodni oz miqdorda askorbin kislota bilan neytrallang). Olingan eritma lanrui peptidini olish uchun C18 teskari fazali yuqori samarali suyuqlik xromatografiya ustuni yordamida tozalandi. Fraksiyadagi muvozanat ionlarini asetat bilan almashtiring, fraksiyani yig'ing, sublime qiling, quriting va lanaritid asetat oling.
Issiq teglar: lecirelin asetat, Xitoy lecirelin asetat ishlab chiqaruvchilari, etkazib beruvchilari
