Pramlintid peptidqandli diabetga qarshi dori sifatida klinik qo'llanilishi muhim ahamiyatga ega bo'lgan oshqozon osti bezi amiloid polipeptidining (Amilin) sintetik analogidir. Odatda oq rang, yuqori tozaligi (odatda 99% gacha), molekulyar formulasi C171H267N51O53S2. C2H4O2.H2O, molekulyar og'irligi taxminan 4027,46. Bu oshqozon osti bezi amiloid peptidining 25, 28 va 29-pozitsiyalaridagi aminokislotalarni prolin bilan almashtirish natijasida hosil bo'lgan barqaror polimerizatsiyalanmagan izomer bo'lib, tabiiy oshqozon osti bezi amiloid peptidining beqarorlik, oson gidroliz, yuqori yopishqoqlik va eritmada oson agregatsiya kabi kamchiliklarini bartaraf etadi.
Manba: ChemicalBook, 39 Health Network
Mahsulotlar tavsifi
PramlintidCOA
Pramlintid peptidOshqozon osti bezi amiloid polipeptidining sintetik analogi bo'lib, diabetga qarshi dori sifatida muhim klinik qo'llash qiymatiga ega.
Qattiq{0}}fazali sintez usuli
Usulga umumiy nuqtai
Qattiq faza sintezi hozirgi vaqtda Pramlintide kukunini sintez qilish uchun eng ko'p ishlatiladigan usullardan biridir. Ushbu usul tashuvchi sifatida Rink Amid AM qatronidan foydalangan holda bosqichma-bosqich kondensatsiya strategiyasini qabul qiladi va to'liq himoyalangan chiziqli pramlintid qatronini hosil qilish uchun aminokislotalarni ma'lum bir kondensatsiya qiluvchi vosita orqali qatronga birma-bir bog'laydi. Keyinchalik, himoya guruhlari yorilish eritmasi bilan olib tashlandi va maqsadli mahsulot oksidlanish, tozalash va boshqa bosqichlar orqali olingan.
Maxsus qadamlar
Qatronlar tayyorlash va aminokislotalarni ulash:
Tegishli qatronni (masalan, Rink Amid AM qatroni) tashuvchi sifatida tanlang, qatronni DMF (N, N-dimetilformamid) bilan shishiring va Fmoc (fluorenilmetoksikarbonil) himoya guruhini olib tashlang.
Pramlintidning aminokislotalar ketma-ketligiga ko'ra, Fmoc bilan himoyalangan aminokislotalar qatronga C{0}}terminusdan N-terminusgacha birikadi. Bog'lanish reaktsiyalarida odatda HBTU (geksafluorofosfat benzotriazol-1-il-oksitrifenilfosfin)/HOBt (1-gidroksibenzotriazol)/DIEA (diizopropiletilamin) kabi kondensator tizimlaridan foydalaniladi.
Yorilish va himoyadan chiqarish:
Barcha aminokislotalarni birlashtirishni tugatgandan so'ng, himoya guruhlarini olib tashlash va to'liq himoyalangan chiziqli pramlintidning erkin shaklini olish uchun lizis tamponidan (masalan, TFA / benzil sulfid / fenol / H ₂ O / EDT / TIS ning aralash eritmasi) foydalaning.
Oksidlanish va tozalash:
Pramlintid molekulasida ikkita sistein qoldig'i mavjud bo'lib, ular bir juft disulfid bog'lanish hosil qilish uchun oksidlanishi kerak. Umumiy oksidlanish usullari havo oksidlanishi, DMSO oksidlanishi va vodorod peroksid oksidlanishini o'z ichiga oladi. Ular orasida vodorod peroksid oksidlanish usuli soddaligi, qulayligi va oraliq jarayonda filtrlash va tozalashga ehtiyoj yo'qligi afzalliklari tufayli keng qo'llaniladi.
Oksidlanishdan so'ng xom pramlintid yuqori tozalikdagi pramlintid kukunini olish uchun yarim preparativ teskari fazali yuqori samarali suyuqlik xromatografiyasi (RP{0}}HPLC) orqali tozalandi.
Ma'lumot manbai:
Jihu "Pramlintidning qattiq fazali sintezi" ruknida qattiq faza sintezining maxsus bosqichlari va eksperimental sharoitlari, jumladan, qatron tanlash, kondensatsiyalash vositalaridan foydalanish, kreking eritmasi nisbati, oksidlanish va tozalash usullari- haqida batafsil ma'lumot berilgan.
Uch segmentli sintez usuli
Usulga umumiy nuqtai
Uch segmentli sintez usuli - bu pramlintid molekulalarini ortogonal himoya guruhlari orqali uchta segmentga bo'lish va keyin segmentlarni maxsus ulanish reaktsiyalari orqali ulash orqali sintez qilish usuli. Bu usul an'anaviy qattiq fazali sintezda past rentabellik va zaif tozalik muammolarini bartaraf etishi va sintez samaradorligi va mahsulot tozaligini oshirishi mumkin.
Maxsus qadamlar
Fragment sintezi:
Pramlintidning aminokislotalar ketma-ketligi va strukturaviy xususiyatlariga ko'ra, u sintez uchun uchta bo'lakka bo'linadi. Har bir fragmentning sinteziga qattiq fazali-faza sintezi yoki eritma fazasi sintezi orqali erishish mumkin.
Fragment sintezi jarayonida aminokislotalarni himoya qilish uchun ortogonal himoya guruhlari (masalan, Fmoc/NSC) qo'llaniladi, bu esa fragmentlarni bog'lashda nojo'ya reaktsiyalar yuzaga kelmasligini ta'minlaydi.
Fragmanlarni ulash:
Sintezlangan uchta bo'lakda ma'lum bir tartibda bog'lanish reaktsiyalarini bajaring. Bog'lanish reaksiyasi odatda eritmada, reaksiyani kuchaytirish uchun maxsus biriktiruvchi vositalar (masalan, 6-Cl-HOBt, TCTU va boshqalar) va asoslar (masalan, DIEA) yordamida amalga oshiriladi.
Bog'lanish reaktsiyasi tugagandan so'ng, oraliq mahsulot HPLC va massa spektrometriyasi kabi usullar bilan aniqlanadi va tozalanadi.
Himoyadan chiqarish va tozalash:
Barcha bo'laklarni ulashni tugatgandan so'ng, himoya guruhlarini olib tashlash va maqsadli mahsulotni olish uchun tegishli himoya reagentlaridan (TFA, triizopropilsilan, fenol va boshqalar) foydalaning.
Himoyadan olib tashlangandan so'ng, xom pramlintid yuqori tozalikka erishish uchun RP-HPLC tomonidan tozalandi.pramlintid peptid.
Ma'lumot manbai:
X Technology Network tomonidan nashr etilgan "Pramlintidni tayyorlash usuli" patenti uchta fragment sintezi usulining o'ziga xos bosqichlari va eksperimental sharoitlari, jumladan, parcha bo'linishi, himoya guruhlarini tanlash, ulanish reaktsiyasi shartlari, himoya qilish va tozalash usullari bilan batafsil tanishishni ta'minlaydi.
Pranin 2-toifa diabetni davolashda bir nechta maqsadlar orqali qon glyukoza almashinuvini tartibga solish orqali noyob afzalliklarga ega:
Qon glyukoza nazoratini yaxshilash:
HbA1c ni sezilarli darajada kamaytirish, ekzogen insulin dozasiga bo'lgan ehtiyojni kamaytirish va gipoglikemiya xavfini kamaytirish.
Ovqatdan keyin qon glyukoza darajasini barqarorlashtirish:
Oshqozon bo'shatishini kechiktirish + glyukagonni inhibe qilish, qon glyukoza o'zgarishini kamaytirish va yurak-qon tomir asoratlari xavfini kamaytirish.
Yordamchi vaznni boshqarish:
Og'irlikni yo'qotish effekti GLP-1 retseptorlari agonistlari bilan solishtirish mumkin, ammo gipoglikemiya va oshqozon-ichak traktining nojo'ya ta'sirlari xavfi kamroq va iqtisodiy samaradorlik nisbati yuqori.
Uning asosiy qo'llaniladigan populyatsiyasiga insulin bilan davolash standartiga erisha olmaydiganlar, ovqatdan keyin qon glyukoza darajasida katta tebranishlarga ega bo'lganlar va vazn aralashuviga muhtoj bo'lganlar kiradi, bu 2-toifa diabetni individual davolash uchun muhim tanlovdir. Kelajakda, oshqozon osti bezi amiloid polipeptidining fiziologik funktsiyasini chuqur o'rganish bilan{2}}prallin peptidining diabetdan oldingi aralashuv, semirish bilan bog'liq metabolik kasalliklar va boshqalarda qo'llanilishini yanada chuqurroq o'rganishga arziydi.
(1) Umumiy salbiy reaktsiyalar
Og'irlikni yo'qotish jarayonida ba'zi salbiy reaktsiyalar bo'lishi mumkin. Ulardan eng ko'p uchraydigan oshqozon-ichak kasalliklari, masalan, ko'ngil aynishi, qusish va boshqalar. 1-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda ko'ngil aynish tez-tez uchraydi, bemorlarning taxminan 40% ko'ngil aynish belgilari bo'ladi; 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda ko'ngil aynish chastotasi taxminan 20% ni tashkil qiladi. Bundan tashqari, bosh og'rig'i va bosh aylanishi kabi nevrologik alomatlar ham paydo bo'lishi mumkin. Ushbu nojo'ya reaktsiyalar odatda davolanishning dastlabki bosqichlarida ko'proq namoyon bo'ladi va uzoq muddatli davolanish bilan asta-sekin engillashadi. Bemorlar foydalanish paytida o'zlarining reaktsiyalarini diqqat bilan kuzatib borishlari kerak va agar jiddiy nojo'ya reaktsiyalar yuzaga kelsa, darhol tibbiy yordamga murojaat qilishlari kerak.
Tegishli xavfsizlik ma'lumotlarini olish uchun, iltimos, diabet uchun terapevtik preparatlar bo'yicha tadqiqotlar va boshqa materiallarga qarang.
(2) Qon shakarining past xavfi
O'z-o'zidan gipoglikemiyaga olib kelmasa ham, odatda insulin bilan birgalikda qo'llaniladi. Insulin qon shakarini kamaytiradigan ta'sirga ega va pramlintid bilan birlashganda insulin tufayli kelib chiqqan gipoglikemiya xavfini oshirishi mumkin. Shu sababli, ushbu ikki dorini birgalikda qo'llashda bemorlar ovqat paytida insulin dozasini oldindan kamaytirishlari va gipoglikemiya rivojlanishining oldini olish uchun qondagi glyukoza darajasini, ayniqsa davolanishning dastlabki bosqichlarida va dozani sozlashni diqqat bilan kuzatib borishlari kerak.
Tegishli xavf maʼlumotlari “Endokrinologiya va metabolik kasalliklar diagnostikasi va davolash boʻyicha qoʻllanma - Insulin Linpeptide GLP” kabi materiallarga murojaat qilishi mumkin.
Saqlash shartlari
Saqlash shartlari uning barqarorligi va samaradorligi uchun juda muhimdir.
Kukun turi muzlatilgan holda -20 darajada quritilishi va yorug'likdan uzoqroq joyda saqlanishi kerak, yaroqlilik muddati 3 yilgacha; 4 daraja haroratda saqlansa, saqlash muddati 2 yil.
Agar kukun erituvchida eritilsa, saqlash shartlari yanada qattiqroq bo'ladi: -80 darajada 6 oy, -20 darajada esa faqat 1 oy saqlanishi mumkin. Muz paketlarini tashish uchun foydalanish kerak va turli xil mahsulotlarga qarab sozlash kerak bo'lishi mumkin.
Manba: AbMole rasmiy sayti
Xavfsizlik va salbiy reaktsiyalar
Klinik ilovalarda yaxshi xavfsizlikni ko'rsatdi, ammo ba'zi salbiy reaktsiyalar ham paydo bo'lishi mumkin. Umumiy nojo'ya reaktsiyalar orasida ko'ngil aynishi va qayt qilish kabi oshqozon-ichak simptomlari mavjud bo'lib, ular odatda dori-darmonlarni qabul qilishning dastlabki bosqichlarida aniqroq bo'ladi va uzoq muddat foydalanish bilan asta-sekin engillashishi mumkin. Bundan tashqari, yuqorida aytib o'tilganidek, insulin bilan kombinatsiya hipoglisemik reaktsiyalar xavfini oshirishi mumkin.
Manba: Endokrin kasalliklarga qarshi dori terapiyasi, 39 Sog'liqni saqlash tarmog'i
Tadqiqotning borishi va kelajak istiqbollari
Qandli diabetning patogenezini tushunishning chuqurlashishi bilan Pranin kabi yangi diabetga qarshi dori-darmonlarni tadqiq qilish ham rivojlanmoqda. Kelajakda quyidagi sohalarda yutuqlar kutilmoqda:
Boshqaruv usulini optimallashtirish:
Shoshilinch ravishda,pramlintid peptidasosan teri ostiga in'ektsiya yo'li bilan qo'llaniladi. Kelajakda bemorning dori-darmonlarga muvofiqligini yaxshilash uchun og'iz orqali yuborish yoki transdermal yamoqlar kabi yanada qulayroq boshqarish usullari ishlab chiqilishi mumkin.
Kengaytirilgan ko'rsatkichlar:
Qandli diabetga qo'shimcha ravishda, semizlik, alkogolsiz yog'li jigar kasalligi va boshqalar kabi boshqa metabolik kasalliklarda potentsial qo'llanilishi mumkin bo'lgan qiymat asta-sekin oshkor bo'ladi va kelajakda uning ko'rsatkichlari doirasi kengaytirilishi mumkin.
Kombinatsiyalangan dori vositalaridan foydalanish bo'yicha tadqiqotlar:
Sinergetik rol o'ynash va terapevtik ta'sirni yaxshilash uchun boshqa diabetga qarshi dorilar yoki metabolizmni tartibga soluvchi dorilar bilan birgalikda giyohvand moddalarni iste'mol qilish sxemasini o'rganing.
Issiq teglar: pramlintid peptid, Xitoy pramlintid peptid ishlab chiqaruvchilari, etkazib beruvchilari
